Langtidsvirkninger af oral versus transdermal østrogenerstatningsterapi ved Turners syndrom

MÅL

1. Afklare endokrine, metaboliske, kardiovaskulære og tromboemboliske risikofaktorer i Turners syndrom (TS) efter en udvaskningsperiode
2. Sammenlign virkningerne af oral versus transdermal (TD) østrogenerstatningsterapi (ERT) hos kvinder med Turners syndrom
3. Undersøg langtidsvirkninger af ERT via de to veje på endokrine, metaboliske, kardiovaskulære, fysiologiske og tromboemboliske risiko-endepunkter

BAGGRUND Turners syndrom (TS) er en sjælden genetisk tilstand, der påvirker ca. 1 ud af 2.000 kvindelige fødsler. Et kendetegn for TS er ovariedysgenese, hvilket fører til hypogonadisme, for tidlig ovariesvigt og infertilitet. Som følge heraf påbegyndes østrogenerstatningsterapi (ERT) typisk omkring 11-12 års alderen for at inducere puberteten og fortsættes indtil gennemsnitsalderen for overgangsalderen (50-55 år), med henblik på mindst 42 års tilstrækkelig østrogeneksponering.

Hypogonadisme ved TS er forbundet med forskellige helbredskomplikationer. Det er vigtigt, at østradiol (E2)-erstatning kan mindske disse risici. Østrogenmangel i TS påvirker kardiovaskulær sundhed (hypertension, medfødt hjertesygdom, ændrede lipidprofiler), metabolisk funktion (diabetes, skjoldbruskkirteldysfunktion, leversygdomme, nyresygdomme, skeletabnormiteter) og er forbundet med neurokognitive og sociale udfordringer.

E2 kan administreres oralt eller transdermalt (TD), men det er stadig uklart, om en af ​​ruterne giver specifikke fordele. Der er løbende debat om en potentiel øget tromboembolisk risiko hos TS-patienter behandlet med oral E2. Epidemiologiske undersøgelser hos postmenopausale kvinder har rapporteret en forhøjet tromboembolisk risiko forbundet med oral østrogenbehandling, men i mindre grad med TD-administration. Det er imidlertid uhensigtsmæssigt at ekstrapolere data fra postmenopausale kvinder til TS-patienter, da kvinder med TS får østrogen som erstatningsterapi på grund af utilstrækkelig endogen produktion. Ydermere eksisterer der begrænset viden om bivirkninger af oral versus TD østrogenerstatningsterapi til TS-patienter.

MATERIALER OG METODER

Studiegruppe:

Kvinder i alderen 18-50 år med TS rekrutteret primært fra Endokrinologisk Afdeling på Aarhus Universitetshospital (n=50); 300 patienter med TS følges i dag i ambulatoriet. Efterforskerne har også mulighed for at rekruttere fra Turnerforeningen i Danmark, og endelig har efterforskerne kontakt til andre ambulatorier med TS-patienter i Danmark, hvorfra efterforskerne tidligere har rekrutteret TS-patienter.

En alderssvarende kontrolgruppe af raske kvinder er inkluderet i annoncen (n=50).

Inklusionskriterier:

For deltagere med TS:

• Diagnose af TS uanset karyotype
• Alder 18-50 år
• Får allerede østrogenbehandling

For sunde kontroller:

• Kvinde
• Alder 18-50 år
• Tidligere sund
• Får ingen medicin
• Bruger ikke nogen form for p-piller
• Ingen psykiske eller psykiatriske lidelser

Eksklusionskriterier:

• Aktive systemiske kroniske sygdomme
• Kendt eller mistænkt brystkræft
• Kendte eller mistænkte østradiolafhængige tumorer (endometriecancer eller lignende)
• Ubehandlet endometriehyperplasi
• Nuværende eller tidligere venøs tromboembolisme
• Akut eller tidligere leversygdom, hvor leverenzymer stadig er forhøjet med en faktor 3 eller mere
• Kendt overfølsomhed over for den anvendte medicin
• Graviditet
• Menopause (kun for kontrolgruppen)

Design:

Et 14-måneders, fase IV, randomiseret kontrolleret crossover-studie, der involverede kvinder med Turners syndrom (TS) (n=50) og raske, aldersmatchede kontroller (n=50). TS-deltagere randomiseres til at modtage enten oral eller TD ERT i seks måneder, efterfulgt af crossover til den alternative behandling i yderligere seks måneder. Før randomisering vil enhver eksisterende ERT blive afbrudt i en udvaskningsperiode på 1 måned. En anden 1-måneders udvaskningsperiode vil forekomme mellem de to 6-måneders behandlingsfaser. Sunde kontroller vil ikke modtage nogen behandling. De vil gennemgå et enkelt sæt vurderinger til sammenligning.

Laboratorieanalyser og kliniske undersøgelser vil blive udført på Endokrinologisk Afdeling og den tilhørende Medicinske Forskningsenhed på Aarhus Universitetshospital. Disse vil omfatte indsamling af blod- og urinprøver samt specifikke kliniske undersøgelser. Ved baseline vil både TS-patienter og raske kontroller gennemgå disse vurderinger. Kun TS-patienter vil gennemgå opfølgende vurderinger.

Kliniske undersøgelser:

• Insulinfølsomhedsvurdering
• 24-timers blodtryksovervågning
• DEXA-scanning (Dual-Energy X-ray Absorptiometry)
• Bioelektrisk impedansanalyse (Multiplate)
• Omfattende klinisk undersøgelse
• Livskvalitetsvurderinger ved hjælp af spørgeskemaer
• SphygmoCor analyse
• VO2 max test med en stationær cykel
• MR af lårmusklerne til måling af muskeltværsnitsareal (CSA) og intramuskulært fedtindhold
• Isometrisk muskelstyrketest og funktionel test

STATISTIK Data vil blive opsummeret efter behandlingsgruppe og vurderingstidspunkt. Efterforskerne vil bruge en blandet model med variansanalyse med gentagne mål (ANOVA) til at sammenligne de gennemsnitlige ændringer i hver af undersøgelsesvariablerne mellem behandlinger over tid. Når det er relevant, vil transformationer eller ikke-parametriske metoder blive brugt. Alle tests er to-halede med et signifikansniveau på 5 %. Data præsenteres som middelværdi ± SE eller median med CI for målinger, der ikke er normalfordelt.

PERSPEKTIV Patienter med TS gennemgår hormonsubstitutionsbehandling fra puberteten til overgangsalderen, som strækker sig over mere end 40 års behandling. Til dato har kun to eksperimentelle undersøgelser sammenlignet oral og TD ERT i TS, udelukkende fokuseret på metaboliske parametre og ikke fundet forskelle mellem de to regimer. Hvis efterforskernes hypoteser er korrekte, og hvis bivirkningerne, herunder øget tromboembolisk risiko, er højere ved oral end TD ERT, kan dette projekt være afgørende for at optimere behandlingen, forbedre livskvaliteten og reducere sygelighed og dødelighed ved TS. Efterforskerne sigter mod, at denne undersøgelse skal give grundlag for nye og forbedrede nationale og internationale anbefalinger for ERT hos TS-patienter og bidrage med ny viden om hormonbehandling også til den generelle befolkning.