Długoterminowe skutki doustnej i przezskórnej estrogenowej terapii zastępczej w zespole Turnera

CELE

1. Wyjaśnij czynniki ryzyka endokrynologicznego, metabolicznego, sercowo-naczyniowego i zakrzepowo-zatorowego w zespole Turnera (TS) po okresie wypłukania
2. Porównanie skutków doustnej i przezskórnej (TD) estrogenowej terapii zastępczej (ERT) u kobiet z zespołem Turnera
3. Zbadanie długoterminowego wpływu ERT dwoma drogami na punkty końcowe ryzyka endokrynologicznego, metabolicznego, sercowo-naczyniowego, fizjologicznego i zakrzepowo-zatorowego

WSTĘP Zespół Turnera (TS) to rzadka choroba genetyczna, która dotyka około 1 na 2000 urodzeń płci żeńskiej. Cechą charakterystyczną ZT jest dysgenezja jajników prowadząca do hipogonadyzmu, przedwczesnej niewydolności jajników i niepłodności. W związku z tym estrogenową terapię zastępczą (ERT) rozpoczyna się zwykle około 11-12 roku życia w celu wywołania dojrzewania i kontynuuje się ją do średniego wieku menopauzy (50-55 lat), przy czym celem jest co najmniej 42 lata odpowiedniej ekspozycji na estrogeny.

Hipogonadyzm w ZT wiąże się z różnymi powikłaniami zdrowotnymi. Co ważne, substytucja estradiolem (E2) może złagodzić to ryzyko. Niedobór estrogenów w ZT wpływa na zdrowie układu krążenia (nadciśnienie, wrodzona choroba serca, zmienione profile lipidowe), funkcje metaboliczne (cukrzyca, dysfunkcja tarczycy, zaburzenia wątroby, choroby nerek, nieprawidłowości szkieletowe) i jest powiązany z wyzwaniami neurokognitywnymi i społecznymi.

E2 można podawać doustnie lub przezskórnie (TD), ale nie jest jasne, czy którakolwiek droga zapewnia określone korzyści. Trwa debata dotycząca potencjalnego zwiększonego ryzyka zakrzepowo-zatorowego u pacjentów z ZT leczonych doustnie E2. Badania epidemiologiczne przeprowadzone u kobiet po menopauzie wykazały zwiększone ryzyko zakrzepowo-zatorowe związane z doustnym leczeniem estrogenami, ale w mniejszym stopniu z podawaniem TD. Jednakże ekstrapolacja danych pochodzących od kobiet po menopauzie na pacjentki z ZT jest niewłaściwa, ponieważ kobiety z ZT otrzymują estrogen w ramach terapii zastępczej z powodu niewystarczającej produkcji endogennej. Ponadto wiedza na temat skutków ubocznych doustnej terapii zastępczej estrogenem w porównaniu z estrogenową terapią zastępczą TD u pacjentów z ZT jest ograniczona.

MATERIAŁY I METODY

Grupa badawcza:

Kobiety w wieku 18–50 lat chore na ZT rekrutowane głównie z Oddziału Endokrynologii Szpitala Uniwersyteckiego w Aarhus (n=50); Obecnie w poradni ambulatoryjnej obserwuje się 300 pacjentów z ZT. Badacze mają także możliwość rekrutacji ze Stowarzyszenia Turnera w Danii i wreszcie badacze mają kontakt z innymi przychodniami z pacjentami z ZT w Danii, skąd badacze wcześniej rekrutowali pacjentów z ZT.

W ogłoszeniu uwzględniono dobraną pod względem wieku grupę kontrolną zdrowych kobiet (n=50).

Kryteria włączenia:

Dla uczestników z ZT:

• Rozpoznanie ZT niezależnie od kariotypu
• Wiek 18-50 lat
• Jest już leczona estrogenami

Dla zdrowych kontroli:

• Kobieta
• Wiek 18-50 lat
• Wcześniej zdrowy
• Nieotrzymanie żadnych leków
• Niestosowanie jakiejkolwiek formy tabletek antykoncepcyjnych
• Żadnych zaburzeń psychicznych i psychiatrycznych

Kryteria wykluczenia:

• Aktywne układowe choroby przewlekłe
• Znany lub podejrzewany rak piersi
• Znane lub podejrzewane nowotwory zależne od estradiolu (rak endometrium lub podobny)
• Nieleczony rozrost endometrium
• Obecna lub przebyta żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
• Ostra lub przebyta choroba wątroby, w której poziom enzymów wątrobowych jest nadal podwyższony co najmniej 3-krotnie
• Znana nadwrażliwość na stosowane leki
• Ciąża
• Menopauza (tylko dla grupy kontrolnej)

Projekt:

14-miesięczne, randomizowane, kontrolowane badanie krzyżowe IV fazy z udziałem kobiet z zespołem Turnera (TS) (n=50) i zdrowych, dobranych pod względem wieku grup kontrolnych (n=50). Uczestnicy TS są losowo przydzielani do grupy otrzymującej ERT doustnie lub TD przez sześć miesięcy, po czym następuje przejście do leczenia alternatywnego przez kolejne sześć miesięcy. Przed randomizacją wszelkie istniejące ERT zostaną przerwane na 1-miesięczny okres wymywania. Pomiędzy dwiema sześciomiesięcznymi fazami leczenia nastąpi drugi 1-miesięczny okres wymywania. Zdrowe grupy kontrolne nie zostaną poddane żadnemu leczeniu. W celach porównawczych zostaną poddani jednemu zestawowi ocen.

Analizy laboratoryjne i badania kliniczne będą prowadzone na Oddziale Endokrynologii i powiązanej Jednostce Badań Medycznych Szpitala Uniwersyteckiego w Aarhus. Obejmą one pobieranie próbek krwi i moczu, a także szczegółowe badania kliniczne. Na początku ocenie tej poddawani będą zarówno pacjenci z ZT, jak i zdrowi ludzie z grupy kontrolnej. Tylko pacjenci z ZT będą poddawani badaniom kontrolnym.

Badania kliniczne:

• Ocena wrażliwości na insulinę
• Całodobowy monitoring ciśnienia krwi
• Skan DEXA (absorpcjometria rentgenowska o podwójnej energii)
• Analiza impedancji bioelektrycznej (wielopłytkowa)
• Kompleksowe badanie kliniczne
• Ocena jakości życia za pomocą kwestionariuszy
• Analiza SphygmoCor
• Badanie VO2max na rowerze stacjonarnym
• MRI mięśni ud w celu pomiaru pola przekroju poprzecznego mięśni (CSA) i zawartości tłuszczu śródmięśniowego
• Izometryczne badanie siły mięśni i badanie funkcjonalne

STATYSTYKI Dane zostaną podsumowane według grupy leczenia i punktu czasowego oceny. Badacze wykorzystają model mieszany z analizą wariancji z powtarzanymi pomiarami (ANOVA), aby porównać średnie zmiany każdej ze zmiennych badania pomiędzy grupami leczenia w czasie. W stosownych przypadkach zastosowane zostaną transformacje lub metody nieparametryczne. Wszystkie testy są dwustronne i mają poziom istotności 5%. Dane przedstawiono jako średnią ± SE lub medianę z CI dla wskaźników o rozkładzie normalnym.

PERSPEKTYWY Pacjenci z ZT poddawani są hormonalnej terapii zastępczej od okresu dojrzewania do menopauzy, co obejmuje ponad 40 lat leczenia. Do chwili obecnej tylko w dwóch badaniach eksperymentalnych porównano ERT doustną i TD w leczeniu ZT, koncentrując się wyłącznie na parametrach metabolicznych i nie stwierdzając różnic między tymi dwoma schematami. Jeśli hipotezy badaczy okażą się słuszne i jeśli skutki uboczne, w tym zwiększone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych, będą wyższe w przypadku doustnej ERT niż w przypadku TD, projekt ten może mieć kluczowe znaczenie dla optymalizacji leczenia, poprawy jakości życia oraz zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w ZT. Celem badaczy jest to, aby badanie to dostarczyło podstaw dla nowych i ulepszonych krajowych i międzynarodowych zaleceń dotyczących ERT u pacjentów z ZT, a także wniosło nową wiedzę na temat leczenia hormonalnego również w populacji ogólnej.