口服与透皮雌激素替代疗法对特纳综合征的长期影响

目标

1. 澄清特纳综合征 (TS) 清除期后的内分泌、代谢、心血管和血栓栓塞危险因素
2. 比较口服与透皮 (TD) 雌激素替代疗法 (ERT) 对特纳综合征女性的效果
3. 通过两种途径检查 ERT 对内分泌、代谢、心血管、生理和血栓栓塞风险终点的长期影响

背景特纳综合征（TS）是一种罕见的遗传病，影响大约每 2,000 名女性新生儿中就有 1 名。 TS 的一个标志是卵巢发育不全，导致性腺功能减退、卵巢早衰和不孕。 因此，雌激素替代疗法 (ERT) 通常在 11-12 岁左右开始，以诱导青春期，并持续到平均绝经年龄（50-55 岁），目标是至少 42 年有足够的雌激素暴露。

TS 性腺功能减退症与各种健康并发症有关。 重要的是，雌二醇 (E2) 替代品可以减轻这些风险。 TS 中雌激素缺乏会影响心血管健康（高血压、先天性心脏病、血脂改变）、代谢功能（糖尿病、甲状腺功能障碍、肝脏疾病、肾脏疾病、骨骼异常），并与神经认知和社会挑战有关。

E2 可以口服或透皮 (TD) 给药，但尚不清楚这两种途径是否具有特定的优势。 关于口服 E2 治疗的 TS 患者血栓栓塞风险潜在增加的争论仍在继续。 绝经后妇女的流行病学研究报告称，口服雌激素治疗会导致血栓栓塞风险升高，但服用 TD 后血栓栓塞风险升高，但程度较低。 然而，将绝经后女性的数据外推到 TS 患者是不合适的，因为患有 TS 的女性由于内源性分泌不足而接受雌激素作为替代疗法。 此外，对于 TS 患者口服雌激素替代疗法与 TD 雌激素替代疗法的副作用了解有限。

材料和方法

研究组：

主要从奥胡斯大学医院内分泌科招募的 18-50 岁患有 TS 的女性（n=50）；目前有 300 名 TS 患者在门诊接受随访。 研究人员还有机会从丹麦的特纳协会进行招募，最后研究人员确实与丹麦其他有 TS 患者的门诊诊所进行了接触，研究人员之前曾从这些诊所招募过 TS 患者。

广告中纳入了年龄匹配的健康女性对照组（n=50）。

纳入标准：

对于患有 TS 的参与者：

• 无论核型如何，均可诊断 TS
• 年龄18-50岁
• 已经接受雌激素治疗

对于健康控制：

• 女性
• 年龄18-50岁
• 以前健康
• 未接受任何药物治疗
• 不使用任何形式的避孕药
• 没有精神或精神障碍

排除标准：

• 活动性全身慢性疾病
• 已知或疑似乳腺癌
• 已知或疑似雌二醇依赖性肿瘤（子宫内膜癌或类似肿瘤）
• 未经治疗的子宫内膜增生
• 当前或既往静脉血栓栓塞
• 患有急性或既往肝病，肝酶仍升高 3 倍或以上
• 已知对所用药物过敏
• 怀孕
• 更年期（仅针对对照组）

设计：

一项为期 14 个月的 IV 期随机对照交叉研究，涉及特纳综合症 (TS) 女性 (n=50) 和健康、年龄匹配的对照组 (n=50)。 TS 参与者随机接受口服或 TD ERT 治疗六个月，然后交叉接受另一种治疗，持续六个月。 在随机分组之前，任何现有的 ERT 将停止 1 个月的清除期。 在两个 6 个月的治疗阶段之间将出现第二个 1 个月的清除期。 健康对照不会接受任何治疗。 他们将接受一组评估以进行比较。

实验室分析和临床研究将在奥胡斯大学医院内分泌科和相关医学研究室进行。 这些将包括血液和尿液样本的采集，以及具体的临床研究。 在基线时，TS 患者和健康对照都将接受这些评估。 只有 TS 患者才会接受后续评估。

临床研究：

• 胰岛素敏感性评估
• 24小时血压监测
• DEXA 扫描（双能 X 射线吸收测定法）
• 生物电阻抗分析（多板）
• 综合临床检查
• 使用问卷进行生活质量评估
• 脉搏分析
• 使用固定自行车进行最大摄氧量测试
• 大腿肌肉 MRI，用于测量肌肉横截面积 (CSA) 和肌内脂肪含量
• 等长肌力测试和功能测试

统计数据将按治疗组和评估时间点进行汇总。 研究人员将使用具有重复测量方差分析 (ANOVA) 的混合模型来比较治疗之间每个研究变量随时间的平均变化。 在适当的情况下，将使用变换或非参数方法。 所有检验均为双尾，显着性水平为 5%。 对于非正态分布的指标，数据以平均值±SE 或中值CI 的形式呈现。

观点 TS 患者从青春期到更年期接受激素替代治疗，治疗时间长达 40 多年。 迄今为止，只有两项实验研究比较了 TS 中的口服 ERT 和 TD ERT，仅关注代谢参数，并发现两种治疗方案之间没有差异。 如果研究人员的假设正确，并且口服 ERT 的副作用（包括血栓栓塞风险增加）高于 TD ERT，那么该项目对于优化 TS 治疗、改善生活质量以及降低发病率和死亡率至关重要。 研究人员的目的是通过这项研究为 TS 患者 ERT 的新的和改进的国家和国际建议提供基础，并为普通人群提供有关激素治疗的新知识。