Efectos a largo plazo de la terapia de reemplazo de estrógenos oral versus transdérmico en el síndrome de Turner

OBJETIVOS

1. Aclarar los factores de riesgo endocrino, metabólico, cardiovascular y tromboembólico en el síndrome de Turner (ST) después de un período de lavado
2. Comparar los efectos de la terapia de reemplazo de estrógenos (TRE) oral versus transdérmica (TD) en mujeres con síndrome de Turner
3. Examinar los efectos a largo plazo de la TRE a través de las dos rutas sobre los criterios de valoración de riesgo endocrino, metabólico, cardiovascular, fisiológico y tromboembólico.

ANTECEDENTES El síndrome de Turner (TS) es una rara condición genética que afecta aproximadamente a 1 de cada 2000 nacimientos de mujeres. Una característica distintiva del ST es la disgenesia ovárica, que conduce a hipogonadismo, insuficiencia ovárica prematura e infertilidad. En consecuencia, la terapia de reemplazo de estrógenos (TRE) generalmente se inicia alrededor de los 11 o 12 años para inducir la pubertad y se continúa hasta la edad promedio de la menopausia (50 a 55 años), con el objetivo de lograr al menos 42 años de exposición adecuada a los estrógenos.

El hipogonadismo en el ST se asocia con diversas complicaciones de salud. Es importante destacar que la sustitución del estradiol (E2) puede mitigar estos riesgos. La deficiencia de estrógeno en el ST afecta la salud cardiovascular (hipertensión, enfermedad cardíaca congénita, perfiles lipídicos alterados), la función metabólica (diabetes, disfunción tiroidea, trastornos hepáticos, enfermedad renal, anomalías esqueléticas) y está relacionada con desafíos neurocognitivos y sociales.

E2 se puede administrar por vía oral o transdérmica (TD), pero aún no está claro si cualquiera de las vías ofrece ventajas específicas. Existe un debate en curso sobre un posible aumento del riesgo tromboembólico en pacientes con ST tratados con E2 oral. Los estudios epidemiológicos en mujeres posmenopáusicas han informado de un riesgo tromboembólico elevado asociado con el tratamiento con estrógenos orales, pero en menor medida con la administración de TD. Sin embargo, extrapolar datos de mujeres posmenopáusicas a pacientes con ST es inapropiado, ya que las mujeres con ST reciben estrógeno como terapia de reemplazo debido a una producción endógena inadecuada. Además, existe un conocimiento limitado sobre los efectos secundarios de la terapia de reemplazo de estrógenos oral versus TD para pacientes con ST.

MATERIALES Y MÉTODOS

Grupo de estudio:

Mujeres de entre 18 y 50 años con ST reclutadas principalmente del Departamento de Endocrinología del Hospital Universitario de Aarhus (n = 50); Actualmente se sigue a 300 pacientes con ST en la clínica ambulatoria. Los investigadores también tienen la oportunidad de reclutar miembros de la Asociación Turner en Dinamarca y, finalmente, los investigadores tienen contacto con otras clínicas ambulatorias con pacientes con ST en Dinamarca, donde los investigadores han reclutado previamente a pacientes con ST.

Un anuncio incluye un grupo de control de mujeres sanas de la misma edad (n = 50).

Criterios de inclusión:

Para participantes con ST:

• Diagnóstico de ST independientemente del cariotipo
• Edad 18-50 años
• Ya estás recibiendo tratamiento con estrógenos.

Para controles saludables:

• Femenino
• Edad 18-50 años
• Anteriormente sano
• No recibir ningún medicamento
• No usar ningún tipo de píldora anticonceptiva.
• Sin trastornos mentales o psiquiátricos.

Criterios de exclusión:

• Enfermedades crónicas sistémicas activas.
• Cáncer de mama conocido o sospechado
• Tumores dependientes de estradiol conocidos o sospechados (cáncer de endometrio o similar)
• Hiperplasia endometrial no tratada
• Tromboembolismo venoso actual o previo
• Enfermedad hepática aguda o previa en la que las enzimas hepáticas todavía están elevadas en un factor 3 o más
• Hipersensibilidad conocida a los medicamentos utilizados.
• Embarazo
• Menopausia (solo para el grupo de control)

Diseño:

Un estudio cruzado, controlado, aleatorio, de fase IV, de 14 meses de duración, en el que participaron mujeres con síndrome de Turner (ST) (n=50) y controles sanos de la misma edad (n=50). Los participantes de TS son asignados al azar para recibir ERT oral o TD durante seis meses, seguido de un cruce al tratamiento alternativo durante otros seis meses. Antes de la aleatorización, cualquier ERT existente se suspenderá durante un período de lavado de 1 mes. Se producirá un segundo período de lavado de 1 mes entre las dos fases de tratamiento de 6 meses. Los controles sanos no recibirán ningún tratamiento. Se someterán a un único conjunto de evaluaciones para comparar.

Los análisis de laboratorio y las investigaciones clínicas se llevarán a cabo en el Departamento de Endocrinología y la Unidad de Investigación Médica asociada del Hospital Universitario de Aarhus. Estos incluirán la recolección de muestras de sangre y orina, así como investigaciones clínicas específicas. Al inicio del estudio, tanto los pacientes con ST como los controles sanos se someterán a estas evaluaciones. Sólo los pacientes con ST se someterán a evaluaciones de seguimiento.

Investigaciones clínicas:

• Evaluación de la sensibilidad a la insulina.
• Monitoreo de la presión arterial las 24 horas
• Exploración DEXA (absorciometría de rayos X de energía dual)
• Análisis de impedancia bioeléctrica (Multiplaca)
• Examen clínico completo.
• Evaluaciones de calidad de vida mediante cuestionarios.
• Análisis de SphygmoCor
• Test de VO2 máx con bicicleta estática
• Resonancia magnética de los músculos del muslo para medir el área de la sección transversal del músculo (CSA) y el contenido de grasa intramuscular
• Pruebas isométricas de fuerza muscular y pruebas funcionales.

ESTADÍSTICAS Los datos se resumirán por grupo de tratamiento y momento de evaluación. Los investigadores utilizarán un modelo mixto con análisis de varianza de medidas repetidas (ANOVA) para comparar los cambios medios en cada una de las variables del estudio entre tratamientos a lo largo del tiempo. Cuando sea apropiado, se utilizarán transformaciones o métodos no paramétricos. Todas las pruebas son de dos colas con un nivel de significancia del 5%. Los datos se presentan como media ± SE o mediana con IC para métricas que no se distribuyen normalmente.

PERSPECTIVAS Los pacientes con ST se someten a una terapia de reemplazo hormonal desde la pubertad hasta la menopausia, que abarca más de 40 años de tratamiento. Hasta la fecha, sólo dos estudios experimentales han comparado la ERT oral y la TD en el ST, centrándose únicamente en los parámetros metabólicos y no encontrando diferencias entre los dos regímenes. Si las hipótesis de los investigadores son correctas y si los efectos secundarios, incluido un mayor riesgo tromboembólico, son mayores con la ERT oral que con TD, este proyecto podría ser crucial para optimizar el tratamiento, mejorar la calidad de vida y reducir la morbilidad y la mortalidad en el ST. Los investigadores tienen como objetivo que este estudio proporcione una base para recomendaciones nacionales e internacionales nuevas y mejoradas para ERT en pacientes con ST y también para aportar nuevos conocimientos sobre el tratamiento hormonal para la población general.