Langzeiteffekte der oralen versus transdermalen Östrogenersatztherapie beim Turner-Syndrom

ZIELE

1. Klären Sie endokrine, metabolische, kardiovaskuläre und thromboembolische Risikofaktoren beim Turner-Syndrom (TS) nach einer Auswaschphase
2. Vergleichen Sie die Wirkungen einer oralen gegenüber einer transdermalen (TD) Östrogenersatztherapie (ERT) bei Frauen mit Turner-Syndrom
3. Untersuchen Sie die langfristigen Auswirkungen der ERT über die beiden Wege auf endokrine, metabolische, kardiovaskuläre, physiologische und thromboembolische Risikoendpunkte

HINTERGRUND Das Turner-Syndrom (TS) ist eine seltene genetische Erkrankung, von der etwa 1 von 2.000 weiblichen Geburten betroffen ist. Ein Kennzeichen von TS ist die Ovarialdysgenesie, die zu Hypogonadismus, vorzeitigem Ovarialversagen und Unfruchtbarkeit führt. Folglich wird die Östrogenersatztherapie (ERT) typischerweise etwa im Alter von 11 bis 12 Jahren eingeleitet, um die Pubertät einzuleiten, und bis zum durchschnittlichen Alter der Menopause (50 bis 55 Jahre) fortgesetzt, wobei eine ausreichende Östrogenexposition über mindestens 42 Jahre angestrebt wird.

Hypogonadismus bei TS ist mit verschiedenen gesundheitlichen Komplikationen verbunden. Wichtig ist, dass der Ersatz von Östradiol (E2) diese Risiken mindern kann. Östrogenmangel bei TS beeinträchtigt die kardiovaskuläre Gesundheit (Bluthochdruck, angeborene Herzerkrankung, veränderte Lipidprofile), die Stoffwechselfunktion (Diabetes, Schilddrüsenfunktionsstörung, Lebererkrankungen, Nierenerkrankungen, Skelettanomalien) und ist mit neurokognitiven und sozialen Herausforderungen verbunden.

E2 kann oral oder transdermal (TD) verabreicht werden, es bleibt jedoch unklar, ob beide Wege spezifische Vorteile bieten. Es gibt eine anhaltende Debatte über ein potenziell erhöhtes thromboembolisches Risiko bei TS-Patienten, die mit oralem E2 behandelt werden. Epidemiologische Studien an postmenopausalen Frauen haben ein erhöhtes thromboembolisches Risiko im Zusammenhang mit der oralen Östrogenbehandlung berichtet, jedoch in geringerem Ausmaß bei der Verabreichung von TD. Allerdings ist die Extrapolation von Daten von postmenopausalen Frauen auf TS-Patienten ungeeignet, da Frauen mit TS aufgrund unzureichender endogener Produktion Östrogen als Ersatztherapie erhalten. Darüber hinaus liegen nur begrenzte Kenntnisse über die Nebenwirkungen einer oralen Östrogenersatztherapie im Vergleich zu einer TD-Östrogenersatztherapie bei TS-Patienten vor.

MATERIALEN UND METHODEN

Studiengruppe:

Frauen im Alter von 18–50 Jahren mit TS, die hauptsächlich aus der Abteilung für Endokrinologie des Universitätsklinikums Aarhus rekrutiert wurden (n=50); Derzeit werden 300 Patienten mit TS in der Ambulanz betreut. Die Ermittler haben auch die Möglichkeit, bei der Turner Association in Dänemark zu rekrutieren, und schließlich haben die Ermittler Kontakt zu anderen Ambulanzen mit TS-Patienten in Dänemark, von denen die Ermittler zuvor TS-Patienten rekrutiert haben.

Per Werbung wird eine altersentsprechende Kontrollgruppe gesunder Frauen einbezogen (n=50).

Einschlusskriterien:

Für Teilnehmer mit TS:

• Diagnose von TS unabhängig vom Karyotyp
• Alter 18-50 Jahre
• Ich erhalte bereits eine Östrogenbehandlung

Für gesunde Kontrollen:

• Weiblich
• Alter 18-50 Jahre
• Bisher gesund
• Keine Medikamente erhalten
• Keine Verhütungspillen verwenden
• Keine psychischen oder psychiatrischen Störungen

Ausschlusskriterien:

• Aktive systemische chronische Erkrankungen
• Bekannter oder vermuteter Brustkrebs
• Bekannte oder vermutete Östradiol-abhängige Tumoren (Endometriumkarzinom o.ä.)
• Unbehandelte Endometriumhyperplasie
• Aktuelle oder frühere venöse Thromboembolie
• Akute oder frühere Lebererkrankung, bei der die Leberenzyme immer noch um den Faktor 3 oder mehr erhöht sind
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen die verwendeten Medikamente
• Schwangerschaft
• Wechseljahre (nur für die Kontrollgruppe)

Design:

Eine 14-monatige, randomisierte, kontrollierte Crossover-Studie der Phase IV mit Frauen mit Turner-Syndrom (TS) (n=50) und gesunden, altersentsprechenden Kontrollpersonen (n=50). TS-Teilnehmer werden randomisiert und erhalten sechs Monate lang entweder orale oder TD-ERT, gefolgt von einem Übergang zur alternativen Behandlung für weitere sechs Monate. Vor der Randomisierung wird jede bestehende ERT für eine einmonatige Auswaschphase abgesetzt. Zwischen den beiden 6-monatigen Behandlungsphasen findet eine zweite einmonatige Auswaschphase statt. Gesunde Kontrollpersonen erhalten keine Behandlung. Zum Vergleich werden sie einer einzigen Reihe von Bewertungen unterzogen.

Laboranalysen und klinische Untersuchungen werden in der Abteilung für Endokrinologie und der zugehörigen medizinischen Forschungseinheit des Universitätsklinikums Aarhus durchgeführt. Dazu gehören die Entnahme von Blut- und Urinproben sowie spezifische klinische Untersuchungen. Zu Studienbeginn werden sowohl TS-Patienten als auch gesunde Kontrollpersonen diesen Untersuchungen unterzogen. Nur TS-Patienten werden Nachuntersuchungen unterzogen.

Klinische Untersuchungen:

• Beurteilung der Insulinsensitivität
• 24-Stunden-Blutdrucküberwachung
• DEXA-Scan (Dual-Energy X-ray Absorptiometry)
• Bioelektrische Impedanzanalyse (Multiplate)
• Umfassende klinische Untersuchung
• Beurteilung der Lebensqualität mittels Fragebögen
• SphygmoCor-Analyse
• VO2max-Test mit einem stationären Fahrrad
• MRT der Oberschenkelmuskulatur zur Messung der Muskelquerschnittsfläche (CSA) und des intramuskulären Fettgehalts
• Isometrische Muskelkraftprüfung und Funktionsprüfung

STATISTIK Die Daten werden nach Behandlungsgruppe und Beurteilungszeitpunkt zusammengefasst. Die Forscher werden ein gemischtes Modell mit Varianzanalyse mit wiederholten Messungen (ANOVA) verwenden, um die mittleren Änderungen in jeder der Studienvariablen zwischen den Behandlungen im Laufe der Zeit zu vergleichen. Gegebenenfalls werden Transformationen oder nichtparametrische Methoden verwendet. Alle Tests sind zweiseitig mit einem Signifikanzniveau von 5 %. Die Daten werden als Mittelwert ± SE oder Median mit KI für nicht normalverteilte Metriken dargestellt.

PERSPEKTIVEN Patienten mit TS unterziehen sich von der Pubertät bis zur Menopause einer Hormonersatztherapie, die sich über mehr als 40 Behandlungsjahre erstreckt. Bisher haben nur zwei experimentelle Studien orale und TD-ERT bei TS verglichen, wobei der Schwerpunkt ausschließlich auf Stoffwechselparametern lag und keine Unterschiede zwischen den beiden Therapien festgestellt wurden. Wenn die Hypothesen der Forscher richtig sind und die Nebenwirkungen, einschließlich eines erhöhten Thromboembolierisikos, bei oraler ERT höher sind als bei TD-ERT, könnte dieses Projekt von entscheidender Bedeutung für die Optimierung der Behandlung, die Verbesserung der Lebensqualität und die Verringerung der Morbidität und Mortalität bei TS sein. Ziel der Forscher ist es, mit dieser Studie eine Grundlage für neue und verbesserte nationale und internationale Empfehlungen zur ERT bei TS-Patienten zu schaffen und neue Erkenntnisse über die Hormonbehandlung auch für die Allgemeinbevölkerung beizutragen.