Effetti a lungo termine della terapia sostitutiva con estrogeni orale rispetto a quella transdermica nella sindrome di Turner

OBIETTIVI

1. Chiarire i fattori di rischio endocrino, metabolico, cardiovascolare e tromboembolico nella sindrome di Turner (TS) dopo un periodo di wash-out
2. Confrontare gli effetti della terapia sostitutiva estrogenica (ERT) orale rispetto a quella transdermica (TD) nelle donne con sindrome di Turner
3. Esaminare gli effetti a lungo termine dell'ERT attraverso le due vie sugli endpoint di rischio endocrino, metabolico, cardiovascolare, fisiologico e tromboembolico

BACKGROUND La sindrome di Turner (TS) è una condizione genetica rara che colpisce circa 1 su 2.000 nascite femminili. Una caratteristica della TS è la disgenesia ovarica, che porta a ipogonadismo, insufficienza ovarica prematura e infertilità. Di conseguenza, la terapia sostitutiva con estrogeni (ERT) viene generalmente iniziata intorno agli 11-12 anni per indurre la pubertà e continuata fino all’età media della menopausa (50-55 anni), con l’obiettivo di almeno 42 anni di adeguata esposizione agli estrogeni.

L'ipogonadismo nella ST è associato a varie complicazioni di salute. È importante sottolineare che la sostituzione dell’estradiolo (E2) può mitigare questi rischi. La carenza di estrogeni nella TS influisce sulla salute cardiovascolare (ipertensione, malattie cardiache congenite, profili lipidici alterati), sulla funzione metabolica (diabete, disfunzione tiroidea, disturbi epatici, malattie renali, anomalie scheletriche) ed è collegata a sfide neurocognitive e sociali.

L'E2 può essere somministrato per via orale o transdermica (TD), ma non è chiaro se entrambe le vie offrano vantaggi specifici. È in corso un dibattito riguardante un potenziale aumento del rischio tromboembolico nei pazienti con TS trattati con E2 orale. Studi epidemiologici condotti su donne in postmenopausa hanno riportato un elevato rischio tromboembolico associato al trattamento con estrogeni per via orale, ma in misura minore con la somministrazione di TD. Tuttavia, estrapolare i dati dalle donne in postmenopausa alle pazienti con TS non è appropriato, poiché le donne con TS ricevono estrogeni come terapia sostitutiva a causa di una produzione endogena inadeguata. Inoltre, esiste una conoscenza limitata riguardo agli effetti collaterali della terapia sostitutiva con estrogeni orale rispetto a quella TD per i pazienti con TS.

MATERIALI E METODI

Gruppo di studio:

Donne di età compresa tra 18 e 50 anni con TS reclutate principalmente dal Dipartimento di Endocrinologia dell'Ospedale universitario di Aarhus (n = 50); Attualmente vengono seguiti in ambulatorio 300 pazienti affetti da TS. I ricercatori hanno anche l'opportunità di reclutare pazienti dalla Turner Association in Danimarca, e infine i ricercatori hanno contatti con altre cliniche ambulatoriali con pazienti TS in Danimarca da dove i ricercatori hanno precedentemente reclutato pazienti TS.

Un gruppo di controllo di donne sane di pari età è incluso nella pubblicità (n = 50).

Criteri di inclusione:

Per i partecipanti con TS:

• Diagnosi di TS indipendentemente dal cariotipo
• Età 18-50 anni
• Sto già ricevendo un trattamento con estrogeni

Per controlli sani:

• Femmina
• Età 18-50 anni
• Precedentemente sano
• Non ricevere alcun farmaco
• Non utilizzare alcuna forma di pillola contraccettiva
• Nessun disturbo mentale o psichiatrico

Criteri di esclusione:

• Malattie croniche sistemiche attive
• Cancro al seno noto o sospetto
• Tumori accertati o sospetti estradiolo-dipendenti (cancro endometriale o simili)
• Iperplasia endometriale non trattata
• Tromboembolia venosa attuale o precedente
• Malattia epatica acuta o pregressa in cui gli enzimi epatici sono ancora elevati di un fattore 3 o più
• Ipersensibilità nota ai farmaci utilizzati
• Gravidanza
• Menopausa (solo per il gruppo di controllo)

Progetto:

Uno studio crossover, randomizzato, controllato, di fase IV, della durata di 14 mesi, che ha coinvolto donne con sindrome di Turner (TS) (n=50) e controlli sani, abbinati per età (n=50). I partecipanti a TS vengono randomizzati a ricevere ERT orale o TD per sei mesi, seguiti da crossover al trattamento alternativo per altri sei mesi. Prima della randomizzazione, qualsiasi ERT esistente verrà interrotta per un periodo di interruzione di 1 mese. Tra le due fasi di trattamento di 6 mesi si verificherà un secondo periodo di washout di 1 mese. I controlli sani non riceveranno alcun trattamento. Saranno sottoposti a un'unica serie di valutazioni per il confronto.

Le analisi di laboratorio e le indagini cliniche saranno condotte presso il Dipartimento di Endocrinologia e l'Unità di ricerca medica associata presso l'Ospedale universitario di Aarhus. Questi includeranno la raccolta di campioni di sangue e urina, nonché indagini cliniche specifiche. Al basale, sia i pazienti con TS che i controlli sani saranno sottoposti a queste valutazioni. Solo i pazienti con TS saranno sottoposti a valutazioni di follow-up.

Indagini cliniche:

• Valutazione della sensibilità all'insulina
• Monitoraggio della pressione arteriosa 24 ore su 24
• Scansione DEXA (assorbimetria a raggi X a doppia energia)
• Analisi dell'impedenza bioelettrica (Multipiastra)
• Esame clinico completo
• Valutazione della qualità della vita tramite questionari
• Analisi SphygmoCor
• Test VO2 max utilizzando una cyclette
• MRI dei muscoli della coscia per misurare l'area della sezione trasversale muscolare (CSA) e il contenuto di grasso intramuscolare
• Test isometrici di forza muscolare e test funzionali

STATISTICHE I dati saranno riepilogati per gruppo di trattamento e momento della valutazione. I ricercatori utilizzeranno un modello misto con analisi della varianza a misure ripetute (ANOVA) per confrontare le variazioni medie in ciascuna delle variabili dello studio tra i trattamenti nel tempo. Quando appropriato, verranno utilizzate trasformazioni o metodi non parametrici. Tutti i test sono a due code con un livello di significatività del 5%. I dati sono presentati come media ± SE o mediana con CI per parametri non normalmente distribuiti.

PROSPETTIVE I pazienti affetti da TS vengono sottoposti a terapia ormonale sostitutiva dalla pubertà alla menopausa, per un periodo di oltre 40 anni di trattamento. Ad oggi, solo due studi sperimentali hanno confrontato l’ERT orale e quella TD nella TS, concentrandosi esclusivamente sui parametri metabolici e non riscontrando differenze tra i due regimi. Se le ipotesi dei ricercatori sono corrette e se gli effetti collaterali, compreso l’aumento del rischio tromboembolico, sono maggiori con la TD ERT orale rispetto a quella, questo progetto potrebbe essere cruciale per ottimizzare il trattamento, migliorare la qualità della vita e ridurre la morbilità e la mortalità nella TS. L'obiettivo dei ricercatori è che questo studio fornisca una base per nuove e migliorate raccomandazioni nazionali e internazionali per l'ERT nei pazienti con TS e contribuisca con nuove conoscenze sul trattamento ormonale anche per la popolazione generale.