Langetermijneffecten van orale versus transdermale oestrogeensubstitutietherapie bij het syndroom van Turner

DOELSTELLINGEN

1. Verduidelijk endocriene, metabolische, cardiovasculaire en trombo-embolische risicofactoren bij het syndroom van Turner (TS) na een wash-outperiode
2. Vergelijk de effecten van orale versus transdermale (TD) oestrogeensubstitutietherapie (ERT) bij vrouwen met het syndroom van Turner
3. Onderzoek de langetermijneffecten van ERT via de twee routes op de eindpunten van het endocriene, metabolische, cardiovasculaire, fysiologische en trombo-embolische risico

ACHTERGROND Het syndroom van Turner (TS) is een zeldzame genetische aandoening die bij ongeveer 1 op de 2.000 vrouwelijke geboorten voorkomt. Een kenmerk van TS is ovariële dysgenese, wat leidt tot hypogonadisme, vroegtijdig falen van de eierstokken en onvruchtbaarheid. Bijgevolg wordt oestrogeensubstitutietherapie (ERT) doorgaans gestart rond de leeftijd van 11-12 jaar om de puberteit te induceren en voortgezet tot de gemiddelde leeftijd van de menopauze (50-55 jaar), waarbij wordt gestreefd naar een adequate blootstelling aan oestrogeen gedurende ten minste 42 jaar.

Hypogonadisme bij TS wordt in verband gebracht met verschillende gezondheidscomplicaties. Belangrijk is dat vervanging van estradiol (E2) deze risico's kan beperken. Een tekort aan oestrogeen bij TS beïnvloedt de cardiovasculaire gezondheid (hypertensie, aangeboren hartziekte, veranderde lipidenprofielen), de metabolische functie (diabetes, schildklierdisfunctie, leveraandoeningen, nierziekten, skeletafwijkingen) en houdt verband met neurocognitieve en sociale uitdagingen.

E2 kan oraal of transdermaal (TD) worden toegediend, maar het blijft onduidelijk of beide routes specifieke voordelen bieden. Er is een voortdurende discussie over een mogelijk verhoogd trombo-embolisch risico bij TS-patiënten die worden behandeld met orale E2. Epidemiologische onderzoeken bij postmenopauzale vrouwen hebben een verhoogd trombo-embolisch risico gerapporteerd dat geassocieerd is met orale oestrogeenbehandeling, maar in mindere mate met TD-toediening. Het extrapoleren van gegevens van postmenopauzale vrouwen naar TS-patiënten is echter ongepast, omdat vrouwen met TS oestrogeen krijgen als vervangingstherapie vanwege onvoldoende endogene productie. Bovendien bestaat er beperkte kennis over de bijwerkingen van orale versus TD-oestrogeensubstitutietherapie voor TS-patiënten.

MATERIALEN EN METHODEN

Studiegroep:

Vrouwen in de leeftijd van 18-50 jaar met TS werden voornamelijk gerekruteerd op de afdeling Endocrinologie van het Universitair Ziekenhuis van Aarhus (n=50); Momenteel worden 300 patiënten met TS gevolgd op de polikliniek. De onderzoekers hebben ook de mogelijkheid om te werven bij de Turner Association in Denemarken, en tenslotte hebben de onderzoekers ook contact met andere poliklinieken met TS-patiënten in Denemarken, van waaruit de onderzoekers eerder TS-patiënten hebben gerekruteerd.

Een op leeftijd afgestemde controlegroep van gezonde vrouwen is opgenomen via advertenties (n=50).

Inclusiecriteria:

Voor deelnemers met TS:

• Diagnose van TS ongeacht karyotype
• Leeftijd 18-50 jaar
• Krijgt al een oestrogeenbehandeling

Voor gezonde controles:

• Vrouwelijk
• Leeftijd 18-50 jaar
• Vroeger gezond
• Geen medicatie ontvangen
• Geen enkele vorm van anticonceptiepillen gebruiken
• Geen psychische of psychiatrische stoornissen

Uitsluitingscriteria:

• Actieve systemische chronische ziekten
• Bekende of vermoedelijke borstkanker
• Bekende of vermoedelijke estradiol-afhankelijke tumoren (endometriumkanker of vergelijkbaar)
• Onbehandelde endometriumhyperplasie
• Huidige of eerdere veneuze trombo-embolie
• Acute of eerdere leverziekte waarbij de leverenzymen nog steeds met een factor 3 of meer verhoogd zijn
• Bekende overgevoeligheid voor de gebruikte medicijnen
• Zwangerschap
• Menopauze (alleen voor de controlegroep)

Ontwerp:

Een 14 maanden durende, fase IV, gerandomiseerde, gecontroleerde cross-over studie met vrouwen met het syndroom van Turner (TS) (n=50) en gezonde, op leeftijd afgestemde controles (n=50). TS-deelnemers worden gerandomiseerd om gedurende zes maanden oraal of TD ERT te krijgen, gevolgd door een overstap naar de alternatieve behandeling gedurende nog eens zes maanden. Voorafgaand aan de randomisatie wordt eventuele bestaande ERT stopgezet voor een wash-outperiode van 1 maand. Tussen de twee behandelfasen van zes maanden vindt een tweede wash-outperiode van één maand plaats. Gezonde controles zullen geen enkele behandeling krijgen. Ter vergelijking zullen zij één enkele reeks beoordelingen ondergaan.

Laboratoriumanalyses en klinische onderzoeken zullen worden uitgevoerd bij de afdeling Endocrinologie en de bijbehorende medische onderzoekseenheid van het Aarhus Universitair Ziekenhuis. Deze omvatten het verzamelen van bloed- en urinemonsters, evenals specifiek klinisch onderzoek. Bij aanvang zullen zowel TS-patiënten als gezonde controles deze beoordelingen ondergaan. Alleen TS-patiënten zullen vervolgonderzoeken ondergaan.

Klinische onderzoeken:

• Beoordeling van de insulinegevoeligheid
• 24-uurs bloeddrukmonitoring
• DEXA-scan (röntgenabsorptiometrie met dubbele energie)
• Bio-elektrische impedantieanalyse (Multiplate)
• Uitgebreid klinisch onderzoek
• Beoordeling van de kwaliteit van leven met behulp van vragenlijsten
• SphygmoCor-analyse
• VO2 max-test met een hometrainer
• MRI van de dijspieren om het spierdoorsnedeoppervlak (CSA) en het intramusculaire vetgehalte te meten
• Isometrische spierkrachttesten en functionele testen

STATISTIEKEN De gegevens worden samengevat per behandelgroep en beoordelingstijdstip. De onderzoekers zullen een gemengd model met herhaalde variantieanalyse (ANOVA) gebruiken om de gemiddelde veranderingen in elk van de onderzoeksvariabelen tussen behandelingen in de loop van de tijd te vergelijken. Waar nodig zullen transformaties of niet-parametrische methoden worden gebruikt. Alle tests zijn tweezijdig met een significantieniveau van 5%. Gegevens worden weergegeven als gemiddelde ± SE of mediaan met BI voor meetgegevens die niet normaal verdeeld zijn.

PERSPECTIEVEN Patiënten met TS ondergaan vanaf de puberteit tot de menopauze hormoonsubstitutietherapie, die een behandelingsduur van meer dan 40 jaar omvat. Tot op heden hebben slechts twee experimentele onderzoeken orale en TD ERT bij TS vergeleken, waarbij de nadruk uitsluitend op metabolische parameters lag en er geen verschillen tussen de twee regimes werden gevonden. Als de hypothesen van de onderzoekers kloppen en als de bijwerkingen, waaronder een verhoogd trombo-embolisch risico, hoger zijn bij orale dan bij TD ERT, zou dit project cruciaal kunnen zijn voor het optimaliseren van de behandeling, het verbeteren van de kwaliteit van leven en het verminderen van de morbiditeit en mortaliteit bij TS. De onderzoekers willen met deze studie een basis bieden voor nieuwe en verbeterde nationale en internationale aanbevelingen voor ERT bij TS-patiënten en ook nieuwe kennis over hormonale behandeling voor de algemene bevolking aandragen.