Langtidseffekter av oral versus transdermal østrogenerstatningsterapi ved Turners syndrom

MÅL

1. Avklare endokrine, metabolske, kardiovaskulære og tromboemboliske risikofaktorer ved Turners syndrom (TS) etter en utvaskingsperiode
2. Sammenlign effekten av oral versus transdermal (TD) østrogenerstatningsterapi (ERT) hos kvinner med Turners syndrom
3. Undersøk langtidseffekter av ERT via de to rutene på endokrine, metabolske, kardiovaskulære, fysiologiske og tromboemboliske risikoendepunkter

BAKGRUNN Turners syndrom (TS) er en sjelden genetisk tilstand som påvirker omtrent 1 av 2000 kvinnelige fødsler. Et kjennetegn på TS er ovariedysgenese, som fører til hypogonadisme, for tidlig ovariesvikt og infertilitet. Følgelig initieres østrogenerstatningsterapi (ERT) vanligvis rundt 11-12 år for å indusere pubertet og fortsetter til gjennomsnittlig overgangsalder (50-55 år), med sikte på minst 42 år med tilstrekkelig østrogeneksponering.

Hypogonadisme ved TS er assosiert med ulike helsekomplikasjoner. Det er viktig at østradiol (E2)-erstatning kan redusere disse risikoene. Østrogenmangel ved TS påvirker kardiovaskulær helse (hypertensjon, medfødt hjertesykdom, endrede lipidprofiler), metabolsk funksjon (diabetes, skjoldbrusk dysfunksjon, leversykdommer, nyresykdom, skjelettavvik), og er knyttet til nevrokognitive og sosiale utfordringer.

E2 kan administreres oralt eller transdermalt (TD), men det er fortsatt uklart om noen av rutene gir spesifikke fordeler. Det er pågående debatt om en potensiell økt tromboembolisk risiko hos TS-pasienter behandlet med oral E2. Epidemiologiske studier hos postmenopausale kvinner har rapportert en forhøyet tromboembolisk risiko forbundet med oral østrogenbehandling, men i mindre grad med TD-administrasjon. Det er imidlertid uhensiktsmessig å ekstrapolere data fra postmenopausale kvinner til TS-pasienter, da kvinner med TS får østrogen som erstatningsterapi på grunn av utilstrekkelig endogen produksjon. Videre eksisterer det begrenset kunnskap om bivirkninger av oral versus TD østrogenerstatningsterapi for TS-pasienter.

MATERIALER OG METODER

Studiegruppe:

Kvinner i alderen 18-50 år med TS rekruttert primært fra Endokrinologisk avdeling ved Aarhus Universitetssykehus (n=50); 300 pasienter med TS følges i dag i poliklinikken. Etterforskerne har også mulighet til å rekruttere fra Turnerforeningen i Danmark, og til slutt har etterforskerne kontakt med andre poliklinikker med TS-pasienter i Danmark hvor etterforskerne tidligere har rekruttert TS-pasienter.

En alderstilpasset kontrollgruppe av friske kvinner er inkludert i annonse (n=50).

Inkluderingskriterier:

For deltakere med TS:

• Diagnose av TS uavhengig av karyotype
• Alder 18-50 år
• Får allerede østrogenbehandling

For sunne kontroller:

• Hunn
• Alder 18-50 år
• Tidligere frisk
• Får ikke noen medisiner
• Bruker ikke noen form for p-piller
• Ingen psykiske eller psykiatriske lidelser

Ekskluderingskriterier:

• Aktive systemiske kroniske sykdommer
• Kjent eller mistenkt brystkreft
• Kjente eller mistenkte østradiolavhengige svulster (endometriekreft eller lignende)
• Ubehandlet endometriehyperplasi
• Nåværende eller tidligere venøs tromboembolisme
• Akutt eller tidligere leversykdom der leverenzymer fortsatt er forhøyet med en faktor 3 eller mer
• Kjent overfølsomhet overfor medisinene som brukes
• Svangerskap
• Menopause (kun for kontrollgruppen)

Design:

En 14-måneders, fase IV, randomisert kontrollert crossover-studie som involverte kvinner med Turners syndrom (TS) (n=50) og friske, alderstilpassede kontroller (n=50). TS-deltakere blir randomisert til å motta enten oral eller TD ERT i seks måneder, etterfulgt av overgang til alternativ behandling i ytterligere seks måneder. Før randomisering vil enhver eksisterende ERT bli avbrutt i en utvaskingsperiode på 1 måned. En andre 1-måneders utvaskingsperiode vil forekomme mellom de to 6-måneders behandlingsfasene. Friske kontroller vil ikke motta noen behandling. De vil gjennomgå et enkelt sett med vurderinger for sammenligning.

Laboratorieanalyser og kliniske undersøkelser vil bli utført ved Endokrinologisk avdeling og den tilhørende medisinske forskningsenheten ved Aarhus Universitetssykehus. Disse vil inkludere blod- og urinprøvetaking, samt spesifikke kliniske undersøkelser. Ved baseline vil både TS-pasienter og friske kontroller gjennomgå disse vurderingene. Kun TS-pasienter vil gjennomgå oppfølgingsvurderinger.

Kliniske undersøkelser:

• Insulinsensitivitetsvurdering
• 24-timers blodtrykksmåling
• DEXA-skanning (Dual-Energy X-ray Absorptiometry)
• Bioelektrisk impedansanalyse (Multiplate)
• Omfattende klinisk undersøkelse
• Livskvalitetsvurderinger ved hjelp av spørreskjemaer
• SphygmoCor-analyse
• VO2 max test med en stasjonær sykkel
• MR av lårmusklene for å måle muskeltverrsnittsareal (CSA) og intramuskulært fettinnhold
• Isometrisk muskelstyrketesting og funksjonell testing

STATISTIKK Data vil bli oppsummert etter behandlingsgruppe og vurderingstidspunkt. Etterforskerne vil bruke en blandet modell med variansanalyse av gjentatte mål (ANOVA) for å sammenligne gjennomsnittlige endringer i hver av studievariablene mellom behandlinger over tid. Når det er hensiktsmessig, vil transformasjoner eller ikke-parametriske metoder bli brukt. Alle testene er tosidige med 5 % signifikansnivå. Data presenteres som gjennomsnitt ± SE eller median med CI for beregninger som ikke er normalfordelt.

PERSPEKTIV Pasienter med TS gjennomgår hormonsubstitusjonsbehandling fra pubertet til overgangsalder, som strekker seg over mer enn 40 års behandling. Til dags dato har bare to eksperimentelle studier sammenlignet oral og TD ERT i TS, med fokus utelukkende på metabolske parametere og ikke funnet forskjeller mellom de to regimene. Dersom etterforskernes hypoteser er korrekte og dersom bivirkningene, inkludert økt tromboembolisk risiko, er høyere ved oral enn TD ERT, kan dette prosjektet være avgjørende for å optimalisere behandlingen, forbedre livskvaliteten og redusere sykelighet og dødelighet ved TS. Etterforskerne tar sikte på at denne studien skal gi grunnlag for nye og forbedrede nasjonale og internasjonale anbefalinger for ERT hos TS-pasienter og bidra med ny kunnskap om hormonbehandling også for befolkningen generelt.