Oraalisen ja transdermaalisen estrogeenikorvaushoidon pitkäaikaisvaikutukset Turnerin oireyhtymässä

TAVOITTEET

1. Selvittää Turnerin oireyhtymän (TS) endokriiniset, metaboliset, kardiovaskulaariset ja tromboemboliset riskitekijät huuhtoutumisjakson jälkeen
2. Vertaa oraalisen ja transdermaalisen (TD) estrogeenikorvaushoidon (ERT) vaikutuksia naisilla, joilla on Turnerin oireyhtymä
3. Tutki ERT:n pitkän aikavälin vaikutuksia näiden kahden reitin kautta endokriinisiin, metabolisiin, kardiovaskulaarisiin, fysiologisiin ja tromboembolisiin riskipäätepisteisiin

TAUSTA Turnerin oireyhtymä (TS) on harvinainen geneettinen sairaus, joka vaikuttaa noin yhteen 2 000:sta syntyneestä naisesta. TS:n tunnusmerkki on munasarjojen dysgeneesi, joka johtaa hypogonadismiin, ennenaikaiseen munasarjojen vajaatoimintaan ja hedelmättömyyteen. Näin ollen estrogeenikorvaushoito (ERT) aloitetaan tyypillisesti noin 11-12-vuotiaana murrosiän aikaansaamiseksi ja sitä jatketaan vaihdevuosien keskimääräiseen ikään (50-55 vuotta) saakka. Tavoitteena on vähintään 42 vuoden riittävä estrogeenialtistus.

Hypogonadismi TS:ssä liittyy erilaisiin terveyskomplikaatioihin. Tärkeää on, että estradioli (E2) -korvaushoito voi vähentää näitä riskejä. Estrogeenin puutos TS:ssä vaikuttaa sydän- ja verisuoniterveyteen (hypertensio, synnynnäinen sydänsairaus, muuttuneet lipidiprofiilit), aineenvaihduntatoimintoihin (diabetes, kilpirauhasen vajaatoiminta, maksahäiriöt, munuaissairaus, luuston poikkeavuudet) ja liittyy neurokognitiivisiin ja sosiaalisiin haasteisiin.

E2 voidaan antaa suun kautta tai transdermaalisesti (TD), mutta on epäselvää, tarjoaako kumpikaan reitti erityisiä etuja. Parhaillaan käydään keskustelua mahdollisesta kohonneesta tromboembolisesta riskistä TS-potilailla, joita hoidetaan suun kautta otettavalla E2:lla. Epidemiologiset tutkimukset postmenopausaalisilla naisilla ovat raportoineet kohonneesta tromboembolisesta riskistä, joka liittyy oraaliseen estrogeenihoitoon, mutta vähäisemmässä määrin TD-antoon. Postmenopausaalisten naisten tietojen ekstrapolointi TS-potilaisiin ei kuitenkaan ole asianmukaista, koska TS-potilaat saavat estrogeenia korvaushoitona riittämättömän endogeenisen tuotannon vuoksi. Lisäksi on olemassa rajoitetusti tietoa suun kautta otettavan estrogeenikorvaushoidon sivuvaikutuksista TD-potilaille.

MATERIAALIT JA MENETELMÄT

Opintoryhmä:

18–50-vuotiaat naiset, joilla on TS, rekrytoitu pääasiassa Aarhusin yliopistollisen sairaalan endokrinologian osastolta (n=50); Poliklinikalla seurataan tällä hetkellä 300 TS-potilasta. Tutkijoilla on myös mahdollisuus rekrytoida Tanskan Turner Associationista, ja lopuksi tutkijat ovat yhteydessä muihin TS-potilaiden poliklinikoihin Tanskassa, joista tutkijat ovat aiemmin rekrytoineet TS-potilaita.

Ilmoituksessa on mukana iän mukainen kontrolliryhmä terveistä naisista (n=50).

Sisällön kriteerit:

Osallistujille, joilla on TS:

• TS:n diagnoosi karyotyypistä riippumatta
• Ikä 18-50 vuotta
• Saat jo estrogeenihoitoa

Terveet kontrollit:

• Naaras
• Ikä 18-50 vuotta
• Aiemmin terve
• Ei saa mitään lääkitystä
• Ei käytä minkäänlaisia ​​ehkäisypillereitä
• Ei psyykkisiä tai psyykkisiä häiriöitä

Poissulkemiskriteerit:

• Aktiiviset systeemiset krooniset sairaudet
• Tunnettu tai epäilty rintasyöpä
• Tunnetut tai epäillyt estradiolista riippuvaiset kasvaimet (endometriumsyöpä tai vastaava)
• Hoitamaton kohdun limakalvon liikakasvu
• Nykyinen tai aiempi laskimotromboembolia
• Akuutti tai aikaisempi maksasairaus, jossa maksaentsyymiarvot ovat edelleen kohonneet tekijällä 3 tai enemmän
• Tunnettu yliherkkyys käytetyille lääkkeille
• Raskaus
• Vaihdevuodet (vain kontrolliryhmälle)

Design:

14 kuukauden, vaiheen IV, satunnaistettu, kontrolloitu ristikkäistutkimus, johon osallistui Turnerin oireyhtymää (TS) sairastavia naisia ​​(n=50) ja terveitä, ikäisiä verrokkeja (n=50). TS-osallistujat satunnaistetaan saamaan joko suun kautta tai TD ERT:tä kuuden kuukauden ajan, minkä jälkeen siirrytään vaihtoehtoiseen hoitoon vielä kuuden kuukauden ajan. Ennen satunnaistamista kaikki olemassa olevat ERT-hoito keskeytetään 1 kuukauden pesujakson ajaksi. Toinen 1 kuukauden pesujakso tapahtuu kahden 6 kuukauden hoitovaiheen välillä. Terveet kontrollit eivät saa mitään hoitoa. Ne käyvät läpi yhden arvioinnin vertailua varten.

Laboratorioanalyysit ja kliiniset tutkimukset tehdään Århusin yliopistollisen sairaalan endokrinologian osastolla ja siihen liittyvässä lääketieteellisessä tutkimusyksikössä. Näihin kuuluvat veri- ja virtsanäytteiden kerääminen sekä erityiset kliiniset tutkimukset. Lähtötilanteessa sekä TS-potilaat että terveet kontrollit käyvät läpi nämä arvioinnit. Vain TS-potilaat käyvät seurantaan.

Kliiniset tutkimukset:

• Insuliiniherkkyyden arviointi
• 24 tunnin verenpaineen seuranta
• DEXA-skannaus (kaksoisenergiaröntgenabsorptiometria)
• Biosähköinen impedanssianalyysi (monilevy)
• Kattava kliininen tutkimus
• Elämänlaadun arviointi kyselylomakkeilla
• SphygmoCor-analyysi
• VO2 max -testi kiinteällä pyörällä
• Reisilihasten magneettikuvaus lihasten poikkileikkausalan (CSA) ja lihaksensisäisen rasvapitoisuuden mittaamiseksi
• Isometrinen lihasvoiman testaus ja toimintatestaus

TILASTOTIEDOT Tiedot kootaan hoitoryhmittäin ja arvioinnin ajankohtina. Tutkijat käyttävät sekamallia toistuvien mittausten varianssianalyysillä (ANOVA) vertaillakseen keskimääräisiä muutoksia kussakin tutkimusmuuttujassa hoitojen välillä ajan kuluessa. Tarvittaessa käytetään muunnoksia tai ei-parametrisia menetelmiä. Kaikki testit ovat kaksisuuntaisia, ja niiden merkitsevyys on 5 %. Tiedot esitetään keskiarvona ± SE tai mediaanina CI:n kanssa mittareille, jotka eivät jakaudu normaalisti.

NÄKYMÄT TS-potilaat saavat hormonikorvaushoitoa murrosiästä vaihdevuosiin, ja hoito on kestänyt yli 40 vuotta. Tähän mennessä vain kahdessa kokeellisessa tutkimuksessa on verrattu oraalista ja TD ERT:tä TS:ssä, keskittyen yksinomaan aineenvaihduntaparametreihin eikä havaittu eroja näiden kahden hoito-ohjelman välillä. Jos tutkijoiden hypoteesit pitävät paikkansa ja jos sivuvaikutukset, mukaan lukien lisääntynyt tromboembolinen riski, ovat suurempia suun kautta otetulla ERT:llä kuin TD ERT:llä, tämä projekti voi olla ratkaisevan tärkeä hoidon optimoinnin, elämänlaadun parantamisen sekä TS:n sairastuvuuden ja kuolleisuuden vähentämisen kannalta. Tutkijoiden tavoitteena on, että tämä tutkimus muodostaa pohjan uusille ja parannetuille kansallisille ja kansainvälisille ERT-suosituksille TS-potilaille ja tuoda uutta tietoa hormonihoidosta myös koko väestölle.