Långtidseffekter av oral kontra transdermal östrogenersättningsterapi vid Turners syndrom

MÅL

1. Klargör endokrina, metabola, kardiovaskulära och tromboemboliska riskfaktorer vid Turners syndrom (TS) efter en uttvättningsperiod
2. Jämför effekterna av oral kontra transdermal (TD) östrogenersättningsterapi (ERT) hos kvinnor med Turners syndrom
3. Undersök långsiktiga effekter av ERT via de två vägarna på endokrina, metabola, kardiovaskulära, fysiologiska och tromboemboliska riskeffekter

BAKGRUND Turners syndrom (TS) är ett sällsynt genetiskt tillstånd som drabbar cirka 1 av 2 000 kvinnliga födslar. Ett kännetecken för TS är ovarial dysgenes, vilket leder till hypogonadism, för tidig ovariesvikt och infertilitet. Följaktligen initieras östrogenersättningsterapi (ERT) vanligtvis runt 11-12 års ålder för att inducera puberteten och fortsätter till medelåldern för klimakteriet (50-55 år), med sikte på minst 42 års adekvat östrogenexponering.

Hypogonadism vid TS är förknippat med olika hälsokomplikationer. Viktigt är att östradiol (E2)-ersättning kan minska dessa risker. Östrogenbrist vid TS påverkar kardiovaskulär hälsa (hypertoni, medfödd hjärtsjukdom, förändrade lipidprofiler), metabol funktion (diabetes, sköldkörteldysfunktion, leversjukdomar, njursjukdomar, skelettavvikelser) och är kopplat till neurokognitiva och sociala utmaningar.

E2 kan administreras oralt eller transdermalt (TD), men det är fortfarande oklart om någon av vägarna erbjuder specifika fördelar. Det pågår en debatt om en potentiell ökad tromboembolisk risk hos TS-patienter som behandlas med oral E2. Epidemiologiska studier på postmenopausala kvinnor har rapporterat en förhöjd tromboembolisk risk i samband med oral östrogenbehandling, men i mindre utsträckning med TD-administrering. Det är dock olämpligt att extrapolera data från postmenopausala kvinnor till TS-patienter, eftersom kvinnor med TS får östrogen som ersättningsterapi på grund av otillräcklig endogen produktion. Vidare finns begränsad kunskap om biverkningar av oral kontra TD östrogenersättningsterapi för TS-patienter.

MATERIAL OCH METODER

Studiegrupp:

Kvinnor i åldern 18-50 år med TS rekryterade främst från Endokrinologiska avdelningen vid Århus Universitetssjukhus (n=50); 300 patienter med TS följs för närvarande på polikliniken. Utredarna har även möjlighet att rekrytera från Turner Association i Danmark, och slutligen har utredarna kontakt med andra polikliniker med TS-patienter i Danmark varifrån utredarna tidigare rekryterat TS-patienter.

En åldersmatchad kontrollgrupp av friska kvinnor ingår i annonsen (n=50).

Inklusionskriterier:

För deltagare med TS:

• Diagnos av TS oavsett karyotyp
• Ålder 18-50 år
• Får redan östrogenbehandling

För friska kontroller:

• Kvinnlig
• Ålder 18-50 år
• Tidigare frisk
• Får inte någon medicin
• Använder inte någon form av p-piller
• Inga psykiska eller psykiatriska störningar

Uteslutningskriterier:

• Aktiva systemiska kroniska sjukdomar
• Känd eller misstänkt bröstcancer
• Kända eller misstänkta östradiolberoende tumörer (endometriecancer eller liknande)
• Obehandlad endometriehyperplasi
• Pågående eller tidigare venös tromboembolism
• Akut eller tidigare leversjukdom där leverenzymer fortfarande är förhöjda med en faktor 3 eller mer
• Känd överkänslighet mot de mediciner som används
• Graviditet
• Klimakteriet (endast för kontrollgruppen)

Design:

En 14-månaders, fas IV, randomiserad kontrollerad crossover-studie som involverade kvinnor med Turners syndrom (TS) (n=50) och friska, åldersmatchade kontroller (n=50). TS-deltagare randomiseras till att få antingen oral eller TD ERT i sex månader, följt av övergång till alternativ behandling i ytterligare sex månader. Före randomisering kommer eventuell befintlig ERT att avbrytas under en 1-månads tvättperiod. En andra 1-månaders tvättperiod kommer att inträffa mellan de två 6-månaders behandlingsfaserna. Friska kontroller kommer inte att få någon behandling. De kommer att genomgå en enda uppsättning bedömningar för jämförelse.

Laboratorieanalyser och kliniska undersökningar kommer att utföras vid Endokrinologiska avdelningen och den tillhörande medicinska forskningsenheten vid Aarhus Universitetssjukhus. Dessa kommer att inkludera blod- och urinprovtagning, samt specifika kliniska undersökningar. Vid baslinjen kommer både TS-patienter och friska kontroller att genomgå dessa bedömningar. Endast TS-patienter kommer att genomgå uppföljande bedömningar.

Kliniska undersökningar:

• Insulinkänslighetsbedömning
• 24-timmars blodtrycksövervakning
• DEXA-skanning (Dual-Energy X-ray Absorptiometry)
• Bioelektrisk impedansanalys (Multiplate)
• Omfattande klinisk undersökning
• Livskvalitetsbedömningar med hjälp av frågeformulär
• SphygmoCor analys
• VO2 max test med en stationär cykel
• MRT av lårmusklerna för att mäta muskeltvärsnittsarea (CSA) och intramuskulär fetthalt
• Isometrisk muskelstyrketestning och funktionstestning

STATISTIK Data kommer att sammanfattas efter behandlingsgrupp och bedömningstidpunkt. Utredarna kommer att använda en blandad modell med variansanalys med upprepade mått (ANOVA) för att jämföra medelförändringarna i var och en av studievariablerna mellan behandlingar över tid. När så är lämpligt kommer transformationer eller icke-parametriska metoder att användas. Alla tester är tvåsidiga med en signifikansnivå på 5 %. Data presenteras som medelvärde ± SE eller median med CI för mätvärden som inte är normalfördelade.

PERSPEKTIV Patienter med TS genomgår hormonersättningsterapi från puberteten till klimakteriet, som sträcker sig över mer än 40 års behandling. Hittills har endast två experimentella studier jämfört oral och TD ERT i TS, med fokus enbart på metabola parametrar och inte hittat några skillnader mellan de två regimerna. Om utredarnas hypoteser stämmer och om biverkningarna, inklusive ökad tromboembolisk risk, är högre med oral än TD ERT, kan detta projekt vara avgörande för att optimera behandlingen, förbättra livskvaliteten och minska sjuklighet och mortalitet vid TS. Utredarna syftar till att denna studie ska ge underlag för nya och förbättrade nationella och internationella rekommendationer för ERT hos TS-patienter och bidra med ny kunskap om hormonbehandling även för den allmänna befolkningen.