Effets à long terme de la thérapie de remplacement des œstrogènes par voie orale ou transdermique dans le syndrome de Turner

OBJECTIFS

1. Clarifier les facteurs de risque endocriniens, métaboliques, cardiovasculaires et thromboemboliques du syndrome de Turner (TS) après une période de sevrage
2. Comparez les effets de l'œstrogénothérapie substitutive (ERT) orale et transdermique (TD) chez les femmes atteintes du syndrome de Turner
3. Examiner les effets à long terme de l'ERT via les deux voies sur les paramètres de risque endocrinien, métabolique, cardiovasculaire, physiologique et thromboembolique

CONTEXTE Le syndrome de Turner (TS) est une maladie génétique rare affectant environ 1 naissance féminine sur 2 000. Une caractéristique du TS est la dysgénésie ovarienne, conduisant à un hypogonadisme, une insuffisance ovarienne prématurée et une infertilité. Par conséquent, l’œstrogénothérapie substitutive (ERT) est généralement initiée vers l’âge de 11 ou 12 ans pour induire la puberté et poursuivie jusqu’à l’âge moyen de la ménopause (50 à 55 ans), en visant une exposition adéquate aux œstrogènes pendant au moins 42 ans.

L'hypogonadisme dans le TS est associé à diverses complications de santé. Il est important de noter que le remplacement de l'estradiol (E2) peut atténuer ces risques. La carence en œstrogènes dans le TS affecte la santé cardiovasculaire (hypertension, cardiopathie congénitale, profils lipidiques altérés), la fonction métabolique (diabète, dysfonctionnement thyroïdien, troubles hépatiques, maladie rénale, anomalies squelettiques) et est liée à des défis neurocognitifs et sociaux.

L'E2 peut être administré par voie orale ou transdermique (TD), mais on ne sait pas encore si l'une ou l'autre voie offre des avantages spécifiques. Un débat est en cours concernant un risque thromboembolique potentiellement accru chez les patients atteints de TS traités par E2 oral. Des études épidémiologiques menées chez des femmes ménopausées ont rapporté un risque thromboembolique élevé associé au traitement par œstrogènes par voie orale, mais dans une moindre mesure à l'administration de TD. Cependant, l’extrapolation des données des femmes ménopausées aux patientes atteintes de TS est inappropriée, car les femmes atteintes de TS reçoivent des œstrogènes comme traitement de remplacement en raison d’une production endogène inadéquate. De plus, il existe des connaissances limitées concernant les effets secondaires de l'œstrogénothérapie substitutive par voie orale ou TD chez les patients atteints de TS.

MATÉRIELS ET MÉTHODES

Groupe d'étude :

Femmes âgées de 18 à 50 ans atteintes de TS recrutées principalement dans le département d'endocrinologie de l'hôpital universitaire d'Aarhus (n = 50) ; 300 patients atteints de TS sont actuellement suivis en clinique externe. Les enquêteurs ont également la possibilité de recruter auprès de l'association Turner au Danemark, et enfin les enquêteurs ont des contacts avec d'autres cliniques externes avec des patients TS au Danemark, à partir desquelles les enquêteurs ont précédemment recruté des patients TS.

Un groupe témoin de femmes en bonne santé du même âge est inclus par publicité (n = 50).

Critères d'inclusion :

Pour les participants atteints de TS :

• Diagnostic du TS quel que soit le caryotype
• Âge 18-50 ans
• Vous recevez déjà un traitement aux œstrogènes

Pour des contrôles sains :

• Femelle
• Âge 18-50 ans
• Auparavant en bonne santé
• Ne recevoir aucun médicament
• N'utiliser aucune forme de pilule contraceptive
• Aucun trouble mental ou psychiatrique

Critères d'exclusion :

• Maladies chroniques systémiques actives
• Cancer du sein connu ou suspecté
• Tumeurs connues ou suspectées dépendantes de l'estradiol (cancer de l'endomètre ou similaire)
• Hyperplasie de l'endomètre non traitée
• Thromboembolie veineuse actuelle ou antérieure
• Maladie hépatique aiguë ou antérieure où les enzymes hépatiques sont encore élevées d'un facteur 3 ou plus
• Hypersensibilité connue aux médicaments utilisés
• Grossesse
• Ménopause (pour le groupe témoin uniquement)

Conception:

Une étude croisée contrôlée randomisée de phase IV de 14 mois impliquant des femmes atteintes du syndrome de Turner (TS) (n = 50) et des témoins sains du même âge (n = 50). Les participants TS sont randomisés pour recevoir soit un ERT oral, soit un TD ERT pendant six mois, suivi d'un passage au traitement alternatif pendant six mois supplémentaires. Avant la randomisation, tout ERT existant sera interrompu pendant une période de sevrage d'un mois. Une deuxième période de sevrage d'un mois aura lieu entre les deux phases de traitement de 6 mois. Les contrôles sains ne recevront aucun traitement. Ils subiront une seule série d’évaluations à des fins de comparaison.

Des analyses de laboratoire et des investigations cliniques seront menées au département d'endocrinologie et à l'unité de recherche médicale associée de l'hôpital universitaire d'Aarhus. Celles-ci comprendront le prélèvement d’échantillons de sang et d’urine, ainsi que des investigations cliniques spécifiques. Au départ, les patients TS et les témoins sains subiront ces évaluations. Seuls les patients TS subiront des évaluations de suivi.

Investigations cliniques :

• Évaluation de la sensibilité à l'insuline
• Surveillance de la pression artérielle 24 heures sur 24
• Scan DEXA (absorptiométrie à rayons X double énergie)
• Analyse d'impédance bioélectrique (Multiplate)
• Examen clinique complet
• Évaluations de la qualité de vie à l'aide de questionnaires
• Analyse SphygmoCor
• Test VO2 max à l'aide d'un vélo stationnaire
• IRM des muscles de la cuisse pour mesurer la surface transversale musculaire (CSA) et la teneur en graisse intramusculaire
• Tests de force musculaire isométrique et tests fonctionnels

STATISTIQUES Les données seront résumées par groupe de traitement et moment de l'évaluation. Les enquêteurs utiliseront un modèle mixte avec analyse de variance à mesures répétées (ANOVA) pour comparer les changements moyens dans chacune des variables de l'étude entre les traitements au fil du temps. Le cas échéant, des transformations ou des méthodes non paramétriques seront utilisées. Tous les tests sont bilatéraux avec un niveau de signification de 5 %. Les données sont présentées sous forme de moyenne ± SE ou médiane avec IC pour les mesures non normalement distribuées.

PERSPECTIVES Les patients atteints de TS suivent un traitement hormonal substitutif de la puberté à la ménopause, s'étalant sur plus de 40 ans de traitement. À ce jour, seules deux études expérimentales ont comparé l'ERT oral et TD dans le traitement du TS, en se concentrant uniquement sur les paramètres métaboliques et en ne trouvant aucune différence entre les deux régimes. Si les hypothèses des enquêteurs sont correctes et si les effets secondaires, y compris l'augmentation du risque thromboembolique, sont plus élevés avec l'ERT oral qu'avec le TD ERT, ce projet pourrait être crucial pour optimiser le traitement, améliorer la qualité de vie et réduire la morbidité et la mortalité dans le TS. Les enquêteurs visent à ce que cette étude fournisse une base pour de nouvelles recommandations nationales et internationales améliorées pour l'ERT chez les patients atteints de TS et pour apporter de nouvelles connaissances sur le traitement hormonal pour la population générale également.