Efeitos de longo prazo da terapia de reposição de estrogênio oral versus transdérmica na síndrome de Turner

OBJETIVOS

1. Esclarecer os fatores de risco endócrinos, metabólicos, cardiovasculares e tromboembólicos na síndrome de Turner (ST) após um período de wash out
2. Compare os efeitos da terapia de reposição de estrogênio (TRE) oral versus transdérmica (TD) em mulheres com síndrome de Turner
3. Examinar os efeitos a longo prazo da TRE através das duas vias nos desfechos de risco endócrino, metabólico, cardiovascular, fisiológico e tromboembólico

ANTECEDENTES A síndrome de Turner (ST) é uma condição genética rara que afeta aproximadamente 1 em cada 2.000 nascimentos do sexo feminino. Uma marca registrada da ST é a disgenesia ovariana, levando ao hipogonadismo, falência ovariana prematura e infertilidade. Consequentemente, a terapia de reposição de estrogênio (TRE) é normalmente iniciada por volta dos 11-12 anos de idade para induzir a puberdade e continuada até a idade média da menopausa (50-55 anos), visando pelo menos 42 anos de exposição adequada ao estrogênio.

O hipogonadismo na ST está associado a diversas complicações de saúde. É importante ressaltar que a reposição de estradiol (E2) pode mitigar esses riscos. A deficiência de estrogênio na ST afeta a saúde cardiovascular (hipertensão, doença cardíaca congênita, perfis lipídicos alterados), função metabólica (diabetes, disfunção tireoidiana, distúrbios hepáticos, doença renal, anormalidades esqueléticas) e está ligada a desafios neurocognitivos e sociais.

O E2 pode ser administrado por via oral ou transdérmica (TD), mas ainda não está claro se alguma das vias oferece vantagens específicas. Há um debate contínuo sobre um potencial aumento do risco tromboembólico em pacientes com ST tratados com E2 oral. Estudos epidemiológicos em mulheres na pós-menopausa relataram um risco tromboembólico elevado associado ao tratamento com estrogênio oral, mas em menor grau com a administração de DT. No entanto, extrapolar dados de mulheres na pós-menopausa para pacientes com ST é inadequado, uma vez que mulheres com ST recebem estrogênio como terapia de reposição devido à produção endógena inadequada. Além disso, existe conhecimento limitado sobre os efeitos colaterais da terapia de reposição de estrogênio oral versus TD para pacientes com ST.

MATERIAIS E MÉTODOS

Grupo de estudo:

Mulheres entre 18 e 50 anos com ST recrutadas principalmente no Departamento de Endocrinologia do Hospital Universitário de Aarhus (n=50); Atualmente, 300 pacientes com ST são acompanhados em ambulatório. Os investigadores também têm a oportunidade de recrutar na Turner Association na Dinamarca e, finalmente, os investigadores têm contato com outras clínicas ambulatoriais com pacientes com ST na Dinamarca, de onde os investigadores já recrutaram pacientes com ST.

Um grupo de controle de mulheres saudáveis, de mesma idade, é incluído por anúncio (n=50).

Critérios de inclusão:

Para participantes com TS:

• Diagnóstico de TS independentemente do cariótipo
• Idade 18-50 anos
• Já está recebendo tratamento com estrogênio

Para controles saudáveis:

• Fêmea
• Idade 18-50 anos
• Anteriormente saudável
• Não receber nenhum medicamento
• Não usar nenhum tipo de pílula anticoncepcional
• Sem transtornos mentais ou psiquiátricos

Critérios de exclusão:

• Doenças crônicas sistêmicas ativas
• Câncer de mama conhecido ou suspeito
• Tumores dependentes de estradiol conhecidos ou suspeitos (câncer de endométrio ou similar)
• Hiperplasia endometrial não tratada
• Tromboembolismo venoso atual ou anterior
• Doença hepática aguda ou prévia em que as enzimas hepáticas ainda estão elevadas por um fator 3 ou mais
• Hipersensibilidade conhecida aos medicamentos utilizados
• Gravidez
• Menopausa (apenas para o grupo de controle)

Projeto:

Um estudo cruzado, randomizado e controlado, de fase IV, com duração de 14 meses, envolvendo mulheres com Síndrome de Turner (ST) (n=50) e controles saudáveis, pareados por idade (n=50). Os participantes do TS são randomizados para receber ERT oral ou TD por seis meses, seguido de cruzamento para o tratamento alternativo por mais seis meses. Antes da randomização, qualquer TRE existente será descontinuada por um período de suspensão de 1 mês. Um segundo período de eliminação de 1 mês ocorrerá entre as duas fases de tratamento de 6 meses. Os controles saudáveis ​​não receberão nenhum tratamento. Eles passarão por um único conjunto de avaliações para comparação.

Análises laboratoriais e investigações clínicas serão conduzidas no Departamento de Endocrinologia e na Unidade de Pesquisa Médica associada do Hospital Universitário de Aarhus. Isso incluirá a coleta de amostras de sangue e urina, bem como investigações clínicas específicas. No início do estudo, tanto os pacientes com ST quanto os controles saudáveis ​​serão submetidos a essas avaliações. Apenas os pacientes com TS serão submetidos a avaliações de acompanhamento.

Investigações clínicas:

• Avaliação da sensibilidade à insulina
• Monitoramento da pressão arterial 24 horas
• Varredura DEXA (absorciometria de raios X de energia dupla)
• Análise de impedância bioelétrica (Multiplaca)
• Exame clínico abrangente
• Avaliações de qualidade de vida por meio de questionários
• Análise SphygmoCor
• Teste de VO2 máximo usando uma bicicleta ergométrica
• Ressonância magnética dos músculos da coxa para medir a área de secção transversal muscular (AST) e o conteúdo de gordura intramuscular
• Teste isométrico de força muscular e teste funcional

ESTATÍSTICAS Os dados serão resumidos por grupo de tratamento e momento de avaliação. Os investigadores usarão um modelo misto com análise de variância de medidas repetidas (ANOVA) para comparar as mudanças médias em cada uma das variáveis ​​do estudo entre os tratamentos ao longo do tempo. Quando apropriado, serão utilizadas transformações ou métodos não paramétricos. Todos os testes são bicaudais com nível de significância de 5%. Os dados são apresentados como média ± SE ou mediana com IC para métricas não distribuídas normalmente.

PERSPECTIVAS Pacientes com ST são submetidos à terapia de reposição hormonal desde a puberdade até a menopausa, abrangendo mais de 40 anos de tratamento. Até o momento, apenas dois estudos experimentais compararam TRE oral e TD na ST, focando apenas nos parâmetros metabólicos e não encontrando diferenças entre os dois regimes. Se as hipóteses dos investigadores estiverem corretas e se os efeitos colaterais, incluindo aumento do risco tromboembólico, são maiores com ERT oral do que TD, este projeto pode ser crucial para otimizar o tratamento, melhorar a qualidade de vida e reduzir a morbidade e mortalidade na TS. Os investigadores pretendem que este estudo forneça uma base para recomendações nacionais e internacionais novas e melhoradas para TRE em pacientes com ST e também para contribuir com novos conhecimentos sobre o tratamento hormonal para a população em geral.