PTSDにおけるアトモキセチンと実行機能

目的 1: 実行機能の強化における ATX の影響を調査すること。 予備データに基づいて、研究者らは、ATXはプラセボと比較して、PTSDおよびADを患う退役軍人のEF改善においてより効果的であるという仮説を立てている。 この仮説を検証するために、PTSDを患う退役軍人を対象に、ATXの12週間の無作為化二重盲検プラセボ対照試験が実施される。 結果の測定は、成人の実行機能の行動評価インベントリ（BRIEF-A）、反応抑制タスク、GoNogo（GNG）、トレイルメイキングおよびディジットスパンテスト（TMTおよびDST）の変化の分析になります。 この目的の理論的根拠は、EFの障害はPTSD治療抵抗性、QoLおよび心理社会的機能（PSF）低下の強力なリスクとなる可能性があるため、ATXでEFを改善することで最終的に退役軍人のQoL、PSFを改善し、障害等級を下げる可能性があるということです。 研究者らは、ATXによる12週間の治療により、PTSDを患う退役軍人の注意力、EF、抑制機能が大幅に改善されると期待している。

目的 2: QoL および日常の心理社会的機能の改善に対する ATX の影響を調べること。

文献と予備データに基づいて、研究者らは、ATXはプラセボと比較して、退役軍人のQoL、PSF、および障害等級の改善においてより効果的であるという仮説を立てています。 結果の尺度は、成人 ADHD 生活の質-29 (AAQOL-29)、WHO 障害評価スケジュール 2.0 (WHODAS 2.0)、心理社会的機能目録 (IPF) の変化の分析となります。 研究者らは、ATXによる12週間の治療によりQoLと心理社会的機能が大幅に改善され、EFDとAD関連の障害が大幅に軽減されると予想している。

目的 3: 全体的な AD および PTSD の治療結果に対する ATX の影響を調べること。 この目的の仮説は、注意力および実行力の欠陥の治療が成功すれば、PTSD および AD 症状の大幅な軽減に関連するというものです。 この目標を達成するために、うつ病、不安、および CAPS-5 スコア、BDI、BAI、CARRS-S:S 注意欠陥スコアなどのその他の機能スケールを含む、より多くの臨床的および心理的評価が実施され、PTSD の全体的な改善が評価されます。 研究者らは、注意力と実行機能の大幅な改善が PTSD の全体的な転帰の大幅な改善につながると期待しています。

募集：

被験者の募集は、ラルフ H. ジョンソン (RHJ) VAMC、サバンナ VA コミュニティベース外来クリニック (CBOC)、およびハインズビル CBOC を含む 3 つの施設で行われます。 3 つの施設を使用するという決定は、研究サンプルのサイズ、対象となる患者集団の利用可能性、および提案された研究サンプルを募集する実現可能性の計算に基づいて行われました。

研究者は研究の開始に 2 か月を費やします。積極採用期間は 40 か月（2001 年は 10 か月、2002 年および 03 年は 12 か月、2004 年は 6 か月）。最後の募集月に登録された患者が治療とフォローアップを完了するまでに 3 か月。研究終了まで 1 か月。データ分析には 6 か月かかります。 合計の在学期間は4年となります。 研究者らは、4年間でPTSD患者160人を募集し、20％の脱落を許容し、最終的に128人（RHJ VAMCから64人、サバンナCBOCから32人、ハインズビルCBOCから32人）が最終分析に参加する予定である。

研究者らは、RHJ VAMC、およびサバンナおよびハインズビルのCBOCのVA PTSD臨床医チーム（PCT）診療所およびメンタルヘルスサービスライン（MHSL）診療所で外来治療を希望する被験者を募集することを計画している。 採用の主な情報源は、PCT インテーク チームによる PCT クリニックの紹介であり、患者をサバンナおよびハインズビルのクリニックにも紹介します。 この研究プロジェクトの主任研究者と共同研究者は、3 つの施設それぞれの所長または主治医であるため、研究者は PCT 診療所および MHSL 診療所に割り当てられた患者と直接接触することになります。 したがって、研究者らは、RHJ VAMC から 2 週間ごとに 1 人の PTSD 被験者を募集し、各 CBOC から 4 週間ごとに 1 人の PTSD 被験者を募集することは困難ではないと予想しています。 研究者らは RHJ VAMC のみでの予備研究で 2 年間で 44 名を超える被験者を募集したため、この推定値は非常に合理的です。 研究者らの以前の研究では、PTSDを患う退役軍人の約50％がADHDの基準を満たしていることが判明した（Adams et al、2015）。 チラシは VAMC 施設の適切なエリアにも掲示されます。

治療期間:

二重盲検治療は12週間続きます。 研究訪問は、2、5、9、13週目に予定されます。 C-SSRS などの安全性評価は訪問のたびに実施されます。 さらに、C-SSRS は、直接訪問の合間に毎週電話で実施されます。 患者は最初の評価後にランダム化されました。 それらの患者は研究が終了するまで追跡調査される。 最終来院後、被験者は臨床フォローアップ治療のために主治医に紹介されます。 4 回目の治療来院と最終フォローアップ来院は、被験者が希望する場合、どちらも仮想で行うことができます。この決定は被験者の希望に応じて任意になります。

データ収集:

運用マニュアルと事例報告フォームを作成します。 現場調査コーディネーターがすべてのデータを収集します。 患者が研究に参加することに同意した後、施設コーディネーターは、同意書、関連するすべての情報源文書、および研究に関連するその他の情報を含む患者ケースブックを作成します。 症例報告フォームは訪問のたびに記入されます。 これはパスワードで保護されたシステムであり、VA イントラネット経由でアクセスされます。 生物統計学者、統計プログラマー、データベース プログラマーを含む研究担当者は、データを読み取ることができます。 治験中に収集された患者の情報は、チャールストン VAMC PTSD プログラムの研究データベース ストレージに保管されます。 データベースは将来的にこのプロジェクトに参加する研究者間で共有されますが、個人情報（名前、住所、電話番号、セキュリティ番号）を明らかにする情報は公開されず、研究データベースとは常に分離して保管されます。

一次データ分析:

ベースラインの臨床的および人口統計学的特徴が収集され、適切な回帰モデルを利用して、ベースラインの特徴と研究結果の臨床予測因子との関連付けが実行されます。 研究結果は、研究ベースライン、研究治療中（8、12週目）、および研究フォローアップ（16週目）において長期的に収集されます。 継続的な研究結果 (BRIEF-A、TMT、および DST (Aim1)、AAQoL、IPF、および WHODAS (Aim2)、CAPS-5、および CARRS (Aim3)) は、すべてを含む線形混合効果回帰モデル (LMM) を利用して評価されます。ランダム化後の時点。 線形性からの大幅な逸脱が検出された場合、制限付き 3 次スプラインまたは分数多項式を使用した変換が連続モデルの共変量に対して考慮されます。 残差の正規性は Q-Q プロットを通じて評価され、正規性からの逸脱が検出された場合は、ノンパラメトリック モデリングの適切な変換が利用されます。 一般化線形混合効果回帰モデル (GLMM) は、カウント データ (不注意と衝動性を示唆する GoNoGo 省略/コミッション エラー) の評価に利用されます。 カウント GoNoGo の省略とコミッションエラーの測定では、過剰分散が評価され、必要に応じて代替モデル (負の二項モデル、ゼロインフレなど) が使用されます。 さらに、GoNoGo タスクは、Go タスクの応答までの待ち時間を記録します。 データの長期的な収集 (学習) および応答ウィンドウ中の無応答 (固定打ち切り) の時間的傾向の可能性を考慮して、ランダム効果生存モデルを考慮して、Go への応答時間 (RT) における研究グループの違いを調査します。タスク。 対象となるコントラスト (治療終了時の結果) は、モデルに基づく最小二乗平均と関連する標準誤差を使用して評価されます。 サブグループ分析は事前に指定され、探索的とみなされます。 クリニックごとの治療の不均一性は、クリニックごとの相互作用を備えた適切なモデルを使用して評価されます。 単純なモデルと調整されたモデルの両方が提示されます。ナイーブモデルには、設計固有の共変量のみが含まれます（研究訪問、ベースライン反応、研究クリニック、および必要に応じて治療割り当て）。一方、共変量調整モデルは、研究結果と有意に関連することが判明した特性または以前から知られている交絡因子を使用して開発されます。 すべての縦断的モデルでは、研究期間中の反応差を評価するために時間ごとの治療相互作用が含まれ、重要なことが判明した場合には層別分析が実行され、結果が提示されます。 すべての Go および NoGo タスクに積極的に応答した参加者は、参加者ごとにタスクのコンプライアンスが評価されます。 このような事例の影響を評価するために、参加者データを使用した場合と使用しない場合の感度分析が実施されますが、研究者らは発生率が最小限であると予想しています。 主要な研究結果と同時発生するうつ病および不安の測定値との間の同期関係を評価するために、時変共変量 (BAI、BDI) が各モデルに独立して追加され、有意性が評価されます。 さらに、ベースラインおよびうつ病と不安の同時測定の両方による転帰の緩和は、モデル相互作用項 (ATX x うつ病/不安) を通じて評価されます。 重要な場合は、層別分析でうつ病と不安症の関係を各結果と調べ、治療群間で比較します。

二次データ分析:

研究治療中のEFの改善が、併発するQoL、IPF、PTSDおよびAD症状の改善と関連しているかどうかを評価するために、QoL、WHODAS、IPFに対するEF変数（BRIEF-A、GNG）の時間変化する効果を含むLMMが開発されます。 ）およびPTSD（CAPS-5）およびAD症状（CARRS）について。 各治療測定時点で、研究ベースラインからの変化が分析前の概要測定値として計算されます。 同時独立変数と時間差独立変数の両方が関連性について評価されます。 上記の一次分析の完了後、研究のフォローアップ訪問時に収集された測定値に基づいて治療効果の持続性が実行されます。 一次データ分析セクションで説明したように、結果を評価するために、同様の線形モデルおよび一般化線形モデルが開発されます。

欠落データ:

縦断的研究におけるデータの欠落は問題となる可能性がありますが、研究デザインを考慮することで軽減できます。 データの欠落と研究の減少を最小限に抑えるために、研究の簡素化と研究コーディネーターと参加者間のコミュニケーションの強化が重視されます。 研究者は、訪問前の電話によるリマインド、参加補償、柔軟なスケジュール設定、各訪問時の遵守の強化など、減少を防ぐためにあらゆる努力をします。 ただし、これらの方法はすべてのデータが収集されることを保証するものではなく、欠落したデータに対応するために適切な分析方法が使用されます（例: 多重代入)。 さらに、ITT の責任者と同様に、治験責任医師は、介入が割り当てられた研究への参加を中止した人や、全投薬期間を完了できなかった人でも、無作為化治療の全過程で評価を継続するようあらゆる努力を払う予定です。

データ品質保証:

REDCap は、データの収集と保存のプロセスを容易にし、変数の適切な文書化を保証し、データの有効性をチェックし、統計分析のための分析データベースを作成するプロセスを容易にします。 各変数について、範囲と一貫性のチェックのセットは、生物統計学者が主任研究者および研究コーディネーターと協力して開発します。 データは、2 人の独立したデータ入力担当者によって定期的に (四半期ごとに) 正確性が監査され、矛盾が評価され、特定されたエラーはすべてレビューおよび解決されます。 データ範囲が評価され、四半期ごとのデータチェック中に外れ値の検査が行われます。 もっともらしい極値は分析で保持されます。 信じられないデータにはフラグが立てられ、追加チェックが行われます (つまり、1 日あたり 500 本のタバコを吸ったというレポートなど)。

データと安全性の監視:

データ安全性監視委員会 (DMC) は、この提案された臨床試験の監視を担当します。 この DMC は、この研究のために特別に構成されます。 DMC は、参加者の増加と維持、有害事象のモニタリング、データ分析計画など、研究の進行状況に関する継続的な独立した評価を提供します。 DMC は、内科医、精神科医、統計の専門知識を持つもう 1 人の臨床科学者を含む、臨床研究の少なくとも 3 人の専門家で構成されます。 DMC は研究開始前に最初に会合し、その時点でその後のレビューの頻度を決定します。 DMC は少なくとも 6 か月ごとに会合することが提案されています。 上記の安全性および発生パラメータに加えて、DMC は追跡調査の完全性、データ品質、プロトコルの逸脱をレビューし、プロトコルの変更もレビューします。 各 DMC レポート内で、盲検化された研究グループ (A/B) 全体で重要な研究特性のバランスが評価されます。具体的には、人種/民族、ベースラインの PTSD および AD 対策です。 参加者の年齢と性別はランダム化層であり、バランスを保つ必要がありますが、これらも各 DMC 会議で評価されます。

投与スケジュール: 投薬スケジュール (40 mg ～ 80 mg ATX またはプラセボ) を表 3 に示します。盲検投薬の調剤はランダム化で開始され、2、4、8、および 12 週目に調剤されます。 ATXの初回用量は40mgまたはプラセボで、1週間投与されます。2週目から12週目までは耐えられる場合、用量は毎日80mgまたはプラセボに増量されます。

薬の包装、割り当て、調剤計画:

アクティブおよびプラセボ ATX (40mg カプセル) は、チャールストン サウスカロライナ州プランテーション薬局の David Shirley 博士によって設計され、その後、VA 臨床研究薬局コーディネーターによってラベル、包装、および配布されます。 パッケージは、ATX またはプラセボのいずれかを含む箱で構成されます。 有効な治療期間の場合、カプセルは 4 週間分が入った箱に詰められます。 各箱には一意の番号が付けられ、箱番号はチャールストン VAMC のデータベース内でその内容物 (有効成分またはプラセボ) に関連付けられます。 このデータベースには、各参加者のランダム化治療割り当ても含まれます。 各調剤訪問サイトでは、担当者がパスワードで保護された研究の SharePoint Web サイト上のキット割り当てプログラムにアクセスし、特定の参加者に調剤するためのボックス番号を取得します。 各患者に治療割り当てに対応するカプセルが充填されたボックスが確実に割り当てられるようにするため、すべてのブラインドボックス割り当てでは 2 つの一意の患者 ID を使用する必要があります。 調剤されたすべての用量の記録が保管され、退役軍人は治療遵守の評価のため、未使用の錠剤と空の処方箋バイアルをすべて診療所に返却するよう求められます。

コンプライアンスの評価とコンプライアンスを最大限に高める方法:

薬剤は VAMC 治験薬薬局で保管され、調剤されます。 調剤されたすべての用量の記録が保管され、退役軍人は治療遵守の評価のため、未使用の錠剤と空の処方箋バイアルをすべて診療所に返却するよう求められます。

服薬遵守は、各来院時に患者の立ち会いの下、返却されたカプセルの数によって評価されます。これは、伝統的な遵守評価方法です。 フォローアップの電話や、投薬関連やその他の問題について話し合うための 24 ページのページの利用可能性など、研究の中止を最小限に抑えるためにうまく利用された方法は、服薬コンプライアンスの最大化にも役立ちます。