Atomoxetina e função executiva no TEPT

Objetivo 1: examinar o impacto do ATX na melhoria da função executiva. Com base em dados preliminares, os investigadores levantam a hipótese de que ATX, em comparação com o placebo, será mais eficaz na melhoria da FE em veteranos com TEPT e DA. Para testar esta hipótese, um ensaio de ATX randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de 12 semanas será realizado entre veteranos com TEPT. A medida de resultado serão as análises de mudanças no Inventário de Classificação de Comportamento de Função Executiva-Adulto (BRIEF-A), a tarefa de inibição de resposta, GoNogo (GNG), testes de trilha e extensão de dígitos (TMT e DST). A justificativa para este objetivo é que a FE prejudicada pode ser um risco poderoso para resistência ao tratamento de PTSD e baixa qualidade de vida e função psicossocial (PSF), portanto, melhorar a FE com ATX pode, em última análise, melhorar a QV dos veteranos, PSF e reduzir a classificação de incapacidade. Os investigadores esperam que o tratamento de 12 semanas com ATX melhore significativamente a atenção, a FE e a função inibitória em veteranos com TEPT.

Objetivo 2: examinar o impacto do ATX na melhoria da qualidade de vida e da função psicossocial diária.

Com base na literatura e em dados preliminares, os investigadores levantam a hipótese de que ATX, em comparação com o placebo, será mais eficaz na melhoria da qualidade de vida, PSF e classificação de incapacidade dos veteranos. A medida de resultado serão as análises das mudanças na Qualidade de Vida-29 em Adultos com TDAH (AAQOL-29), Cronograma de Avaliação de Incapacidade da OMS 2.0 (WHODAS 2.0), O Inventário de Funcionamento Psicossocial (IPF). Os investigadores esperam que o tratamento de 12 semanas com ATX melhore significativamente a qualidade de vida e a função psicossocial, e reduza significativamente a EFD e a incapacidade relacionada à DA.

Objetivo 3: examinar o impacto do ATX nos resultados gerais do tratamento da DA e PTSD. A hipótese para este objetivo é que o tratamento bem-sucedido dos déficits de atenção e executivos estará associado a uma maior redução dos sintomas de TEPT e DA. Para atingir esse objetivo, mais avaliações clínicas e psicológicas, incluindo depressão, ansiedade e outras escalas funcionais, como pontuações CAPS-5, BDI, BAI e pontuações de déficit de atenção CARRS-S:S serão realizadas para avaliar a melhora geral do TEPT. Os investigadores esperam que a melhoria significativa da atenção e da função executiva levará a uma melhoria significativa dos resultados gerais de PTSD.

Recrutamento:

O recrutamento de sujeitos ocorrerá em três locais, incluindo Ralph H. Johnson (RHJ) VAMC, Clínica Ambulatorial Comunitária de Savannah VA (CBOC) e Hinesville CBOC. A decisão de utilizar três locais baseou-se no cálculo do tamanho da amostra do estudo, na disponibilidade da população-alvo de pacientes e na viabilidade de recrutamento da amostra proposta para o estudo.

Os investigadores dedicarão 2 meses ao início do estudo; 40 meses para recrutamento ativo (10 meses no ano 01, 12 meses no ano 02 e ano 03, 6 meses no ano 04); 3 meses para os pacientes inscritos no último mês de recrutamento para conclusão do tratamento e acompanhamento; 1 mês para encerramento do estudo; e 6 meses para análise dos dados. A duração total do estudo será de 4 anos. Os investigadores planejam recrutar 160 indivíduos com TEPT em 4 anos e permitir 20% de abandono com um final de 128 indivíduos (64 do RHJ VAMC, 32 do Savannah CBOC e 32 do Hinesville CBOC) entrando na análise final.

Os investigadores planejam recrutar indivíduos que buscam tratamento ambulatorial nas clínicas da VA PTSD Clinician Team (PCT) e nas clínicas da Linha de Serviço de Saúde Mental (MHSL) no RHJ VAMC e nos CBOCs de Savannah e Hinesville. A principal fonte de recrutamento serão os encaminhamentos da clínica PCT pela equipe de admissão do PCT, que também encaminha os pacientes para a clínica de Savannah e Hinesville. Como o PI e os coinvestigadores neste projeto de pesquisa são diretores ou médicos assistentes em cada um dos três locais, os investigadores terão contato direto com pacientes designados para as clínicas PCT e clínicas MHSL. Portanto, os investigadores não prevêem nenhuma dificuldade em recrutar 1 sujeito de PTSD a cada 2 semanas do RHJ VAMC e 1 sujeito de PTSD/4 semanas de cada um dos CBOCs. Esta estimativa é muito razoável, uma vez que os investigadores recrutaram mais de 44 indivíduos em 2 anos no Estudo Preliminar apenas no RHJ VAMC. Nos estudos anteriores dos investigadores, descobriu-se que cerca de 50% dos veteranos com TEPT atendem aos critérios de TDAH (Adams et al, 2015). Folhetos também serão afixados em áreas apropriadas das instalações da VAMC.

Duração do tratamento:

O tratamento duplo-cego durará 12 semanas. As visitas de estudo serão agendadas nas semanas 2, 5, 9 e 13. A avaliação de segurança, como C-SSRS, será realizada em cada visita. Além disso, o C-SSRS também será realizado por telefonema semanal entre as visitas presenciais. Pacientes randomizados após a avaliação inicial. Esses pacientes serão acompanhados até o final do estudo. Após a visita final, os indivíduos serão encaminhados ao seu médico de atenção primária para um tratamento de acompanhamento clínico. A 4ª visita de tratamento e a visita final de acompanhamento podem ser ambas virtuais se o sujeito assim decidir, esta decisão será opcional dependendo da preferência do sujeito.

Coleta de dados:

Serão desenvolvidos um manual de operações e um formulário de relatório de caso. O coordenador do estudo local coletará todos os dados. Após o consentimento do paciente para participar do estudo, o coordenador do centro criará um livro de casos do paciente, que conterá os formulários de consentimento, todos os documentos de origem relevantes e quaisquer outras informações pertinentes ao estudo. Os formulários de relato de caso serão preenchidos em cada visita. Este é um sistema protegido por senha que é acessado através da intranet VA. O pessoal do estudo, incluindo o bioestatístico, programador estatístico, programador de banco de dados, terá acesso para ler os dados. As informações coletadas sobre os pacientes durante o estudo serão armazenadas no Research Database Storage no Programa Charleston VAMC PTSD. A base de dados será compartilhada futuramente entre os pesquisadores envolvidos neste projeto, mas informações que revelem a identidade pessoal (nome, endereço, telefone e número de segurança) não serão divulgadas e serão sempre mantidas separadas da base de dados da pesquisa.

Análise de dados primários:

As características clínicas e demográficas iniciais serão coletadas, e a associação das características iniciais e preditores clínicos dos resultados do estudo será realizada utilizando modelos de regressão apropriados. Os resultados do estudo serão coletados longitudinalmente na linha de base do estudo, durante o tratamento do estudo (semanas 8, 12) e no acompanhamento do estudo (semana 16). Os resultados do estudo contínuo (BRIEF-A, TMT e DST (Objetivo 1); AAQoL, IPF e WHODAS (Objetivo 2); CAPS-5 e CARRS (Objetivo 3)) serão avaliados utilizando modelos lineares de regressão de efeitos mistos (LMM), incluindo todos pontos de tempo pós-randomização. Transformações usando splines cúbicas restritas ou polinômios fracionários serão consideradas para covariáveis ​​de modelo contínuo se for detectado um desvio significativo da linearidade. A normalidade dos resíduos será avaliada através de gráficos Q-Q e quando for detectado desvio da normalidade, serão utilizadas transformações apropriadas de modelagem não paramétrica. Modelos generalizados de regressão linear de efeitos mistos (GLMM) serão utilizados para avaliação de dados de contagem (erros de omissão/comissão GoNoGo, sugerindo desatenção e impulsividade). Para medidas de omissão de contagem GoNoGo e erro de comissão, a superdispersão será avaliada e modelos alternativos (por exemplo, binomial negativo, inflado de zero) usados ​​conforme necessário. Além disso, a tarefa GoNoGo registrará a latência de resposta nas tarefas Go. Com a possibilidade de tendências temporais na coleta longitudinal de dados (aprendizado), bem como de não resposta durante a janela de resposta (censura fixa), serão considerados modelos de sobrevivência de efeitos aleatórios para examinar as diferenças dos grupos de estudo no tempo de resposta (TR) para Go. tarefas. Contrastes de interesse (resultados de final de tratamento) serão avaliados com médias mínimas quadradas baseadas em modelo e erros padrão associados. As análises de subgrupos serão pré-especificadas e consideradas exploratórias. A heterogeneidade do tratamento por clínica será avaliada usando modelos apropriados com interação clínica por tratamento. Serão apresentados modelos ingênuos e ajustados; modelos ingênuos conterão apenas covariáveis ​​​​específicas do projeto (visita de estudo, resposta inicial, clínica do estudo e tratamento quando apropriado), enquanto modelos ajustados por covariáveis ​​​​serão desenvolvidos usando características que foram consideradas significativamente associadas aos resultados do estudo ou são fatores de confusão previamente conhecidos. Em todos os modelos longitudinais, uma interação de tratamento por tempo será incluída para avaliar a resposta diferencial ao longo do tratamento do estudo e quando considerada significativa, uma análise estratificada será realizada e os resultados apresentados. Os participantes que responderem positivamente a todas as tarefas Go e NoGo serão avaliados quanto ao cumprimento da tarefa por participante. A análise de sensibilidade com e sem dados dos participantes será realizada para avaliar o impacto de tais casos, embora os investigadores esperem que a taxa de ocorrência seja mínima. Para avaliar a relação síncrona entre os resultados do estudo primário e medidas concomitantes de depressão e ansiedade, covariáveis ​​​​variantes no tempo (BAI, BDI) serão adicionadas independentemente a cada modelo e avaliadas quanto à significância. Além disso, a moderação dos resultados tanto pela linha de base quanto pelas medidas simultâneas de depressão e ansiedade será avaliada por meio de termos de interação do modelo (ATX x depressões/ansiedade). Quando significativa, a análise estratificada examinará a relação entre depressão e ansiedade com cada resultado e comparará entre os grupos de tratamento.

Análise de dados secundários:

Para avaliar se as melhorias na FE durante o tratamento do estudo estão associadas à melhora concomitante dos sintomas de QV, FPI, TEPT e DA, o LMM será desenvolvido incluindo o efeito variável no tempo das variáveis ​​de FE (BRIEF-A, GNG) na QV, WHODAS, IPF ) e no TEPT (CAPS-5), bem como nos sintomas da DA (CARRS). Em cada ponto de medição do tratamento, a alteração da linha de base do estudo será calculada como uma medida resumida antes da análise. Variáveis ​​​​independentes simultâneas e defasadas no tempo serão avaliadas para associação. Após a conclusão da análise primária descrita acima, a durabilidade da eficácia do tratamento será realizada nas medidas coletadas na visita de acompanhamento do estudo. Modelos lineares e lineares generalizados semelhantes serão desenvolvidos para avaliar os resultados conforme descrito na seção de análise de dados primários.

Dados ausentes:

A falta de dados em estudos longitudinais pode ser uma característica problemática, mas pode ser mitigada através de considerações sobre o desenho do estudo. Para minimizar a falta de dados e o desgaste do estudo, serão enfatizadas a simplificação do estudo e a melhoria da comunicação entre os coordenadores do estudo e os participantes. Os investigadores farão todos os esforços para evitar atritos, por exemplo, lembretes telefônicos antes das visitas, compensação de participação, agendamento flexível e reforço da adesão em cada visita. No entanto, estes métodos não garantem que todos os dados serão recolhidos e serão utilizados métodos analíticos apropriados para acomodar os dados em falta (por exemplo, imputação múltipla). Além disso, de acordo com o diretor do ITT, os investigadores farão todos os esforços para continuar as avaliações durante todo o curso do tratamento randomizado, mesmo entre aqueles que param de participar da intervenção atribuída ao estudo ou não conseguem completar o curso completo da medicação.

Garantia de qualidade de dados:

O REDCap facilita o processo de coleta e armazenamento de dados, garantindo a documentação adequada das variáveis, verificando a validade dos dados e facilitando os processos de criação de bancos de dados analíticos para análises estatísticas. Para cada variável, um conjunto de verificações de intervalo e consistência será desenvolvido pelo bioestatístico em conjunto com o Investigador Principal e o Coordenador de Pesquisa. Os dados serão auditados quanto à exatidão por dois funcionários independentes de entrada de dados periodicamente (trimestralmente) e as discrepâncias serão avaliadas, e quaisquer erros identificados serão submetidos a revisão e resolução. Os intervalos de dados serão avaliados e o exame de valores discrepantes será realizado durante as verificações trimestrais de dados. Valores extremos que sejam plausíveis serão retidos na análise. Dados implausíveis serão sinalizados para verificações adicionais (ou seja, um relatório de 500 cigarros fumados por dia).

Monitoramento de dados e segurança:

O comitê de monitoramento de segurança de dados (DMC) será encarregado de monitorar este ensaio clínico proposto. Este DMC será constituído especificamente para este estudo. O DMC fornecerá avaliação independente contínua do progresso do estudo, incluindo acúmulo e retenção de participantes, monitoramento de eventos adversos e plano de análise de dados. O DMC será composto por um mínimo de três especialistas em pesquisa clínica, incluindo um médico de medicina interna, um psiquiatra e outro cientista clínico com experiência em estatística. O DMC reunir-se-á inicialmente antes do início do estudo e nessa altura determinará a frequência das revisões subsequentes. Propõe-se que o DMC se reúna pelo menos a cada 6 meses. Além dos parâmetros de segurança e acúmulo mencionados acima, o DMC também revisará a integridade do acompanhamento, a qualidade dos dados, os desvios do protocolo e revisará as modificações do protocolo. Dentro de cada relatório DMC, o equilíbrio das características importantes do estudo será avaliado em grupos de estudo cegos (A/B); especificamente raça/etnia, medidas iniciais de TEPT e DA. A idade e o sexo dos participantes são estratos de randomização e devem manter o equilíbrio, no entanto, também serão avaliados em cada reunião do DMC.

Cronograma de dosagem: O cronograma de medicação (40 mg a 80 mg ATX ou placebo) é mostrado na Tabela 3. A dispensação de medicação cega começará na randomização e será dispensada nas semanas 2, 4, 8 e 12. A dose inicial de ATX é de 40 mg ou placebo e será administrada por uma semana, a dose será titulada para 80 mg ou placebo diariamente se tolerada na segunda semana até a semana 12.

Plano de Acondicionamento, Atribuição e Dispensação de Medicamentos:

ATX ativo e placebo (cápsulas de 40 mg) serão desenvolvidos pelo Dr. David Shirley na Plantation Pharmacy, Charleston SC, e então rotulados, embalados e distribuídos pelos coordenadores de farmácias de pesquisa clínica da VA. A embalagem consistirá em caixas contendo ATX ou placebo. Para os períodos de tratamento ativo, as cápsulas serão embaladas para conter um suprimento para quatro semanas. Cada caixa será numerada exclusivamente e os números das caixas serão vinculados ao seu conteúdo (ativo ou placebo) em um banco de dados no VAMC de Charleston. Este banco de dados também conterá a atribuição do tratamento de randomização de cada participante. Em cada local de visita de dispensação, a equipe acessará por meio de um Programa de Atribuição de Kit protegido por senha no site SharePoint do estudo para obter números de caixas para dispensação a um participante específico. Para garantir que cada paciente receba caixas cheias de cápsulas correspondentes à sua atribuição de tratamento, todas as atribuições de caixas cegas exigirão o uso de dois identificadores exclusivos de paciente. Serão mantidos registros de todas as doses dispensadas e os veteranos serão solicitados a devolver todos os comprimidos não utilizados e frascos de prescrição vazios à clínica para avaliação da adesão ao tratamento.

Avaliação da Conformidade e Métodos para Maximizar a Conformidade:

Os medicamentos serão armazenados e dispensados ​​​​na farmácia experimental do VAMC. Serão mantidos registros de todas as doses dispensadas e os veteranos serão solicitados a devolver todos os comprimidos não utilizados e frascos de prescrição vazios à clínica para avaliação da adesão ao tratamento.

A adesão à medicação será avaliada por meio da contagem de cápsulas devolvidas na presença do paciente em cada visita, que é um método tradicional de avaliação da adesão. Os métodos utilizados com sucesso para ajudar a minimizar as desistências do estudo, incluindo telefonemas de acompanhamento e disponibilidade de cobertura de 24 páginas para discutir questões relacionadas à medicação e outras, também ajudarão a maximizar a adesão à medicação.