PTSD의 Atomoxetine 및 실행 기능

목표 1: 실행 기능 향상에 ATX가 미치는 영향을 조사합니다. 예비 데이터를 바탕으로 연구자들은 ATX가 위약과 비교하여 PTSD 및 AD가 있는 퇴역 군인의 EF 개선에 더 효과적일 것이라는 가설을 세웠습니다. 이 가설을 테스트하기 위해 ATX에 대한 12주간의 무작위 이중 맹검 위약 대조 시험이 PTSD를 앓고 있는 퇴역군인을 대상으로 실시됩니다. 결과 측정은 실행 기능-성인의 행동 평가 목록(BRIEF-A), 반응 억제 작업, GoNogo(GNG), 트레일 만들기 및 숫자 범위 테스트(TMT 및 DST)의 변화 분석이 될 것입니다. 이 목표의 근거는 손상된 EF가 PTSD 치료 저항성과 열악한 QoL 및 심리사회적 기능(PSF)에 대한 강력한 위험이 될 수 있으므로 ATX로 EF를 개선하면 궁극적으로 재향군인의 QoL, PSF를 개선하고 장애 등급을 낮출 수 있다는 것입니다. 연구자들은 ATX를 이용한 12주 치료가 PTSD 퇴역 군인의 주의력, EF, 억제 기능을 크게 향상시킬 것으로 기대합니다.

목표 2: ATX가 QoL 및 일일 심리사회적 기능 개선에 미치는 영향을 조사합니다.

문헌과 예비 데이터를 바탕으로 연구자들은 ATX가 위약과 비교하여 퇴역 군인의 QoL, PSF 및 장애 등급을 개선하는 데 더 효과적일 것이라는 가설을 세웠습니다. 결과 측정은 성인 ADHD 삶의 질-29(AAQOL-29), WHO 장애 평가 일정 2.0(WHODAS 2.0), 심리사회적 기능 목록(IPF)의 변화 분석이 될 것입니다. 연구자들은 ATX를 사용한 12주 치료가 QoL과 심리사회적 기능을 크게 개선하고 EFD 및 AD 관련 장애를 크게 줄일 것으로 기대합니다.

목표 3: ATX가 전반적인 AD 및 PTSD 치료 결과에 미치는 영향을 조사합니다. 이 목표에 대한 가설은 주의력 및 실행력 결핍의 성공적인 치료가 PTSD 및 AD 증상의 더 큰 감소와 연관될 것이라는 것입니다. 이 목표를 달성하기 위해 우울증, 불안 및 CAPS-5 점수, BDI, BAI 및 CARRS-S:S 주의력 결핍 점수와 같은 기타 기능 척도를 포함한 보다 많은 임상적, 심리적 평가를 수행하여 PTSD의 전반적인 개선을 평가할 것입니다. 연구자들은 주의력과 실행 기능의 상당한 개선이 전반적인 PTSD 결과의 상당한 개선으로 이어질 것으로 기대합니다.

신병 모집:

피험자 모집은 Ralph H. Johnson(RHJ) VAMC, Savannah VA Community Based Outpatient Clinic(CBOC) 및 Hinesville CBOC를 포함한 세 곳에서 이루어집니다. 3개 기관을 사용하기로 한 결정은 연구 표본 크기 계산, 표적 환자 모집단의 가용성, 제안된 연구 표본 모집 가능성을 토대로 이루어졌습니다.

조사관은 시작을 연구하는 데 2개월을 투자합니다. 적극적 채용의 경우 40개월(01년 10개월, 02년 및 3년 12개월, 04년 6개월) 마지막 모집월에 등록한 환자의 경우 치료 및 추적 관찰을 완료하는 데 3개월이 소요됩니다. 연구 종료를 위해 1개월; 데이터 분석에는 6개월이 소요됩니다. 총 학습 기간은 4년이 됩니다. 연구자들은 4년 안에 PTSD가 있는 160명의 피험자를 모집하고 최종 128명의 피험자(RHJ VAMC에서 64명, Savannah CBOC에서 32명, Hinesville CBOC에서 32명)가 최종 분석에 들어가도록 20%의 탈락을 허용할 계획입니다.

조사관은 VA PTSD 임상의 팀(PCT) 클리닉과 RHJ VAMC의 정신 건강 서비스 라인(MHSL) 클리닉, Savannah 및 Hinesville CBOC에서 외래 환자 치료를 원하는 피험자를 모집할 계획입니다. 모집의 주요 소스는 PCT 접수 팀의 PCT ​​클리닉 추천이며, 이 팀은 환자를 Savannah 및 Hinesville 클리닉에도 추천합니다. 본 연구 프로젝트의 PI와 공동 조사자는 세 곳 각각의 책임자 또는 주치의이므로 조사자는 PCT 클리닉 및 MHSL 클리닉에 배정된 환자와 직접 접촉하게 됩니다. 따라서 연구자들은 RHJ VAMC에서 2주마다 1명의 PTSD 대상자를 모집하고, 각 CBOC에서 4주당 1명의 PTSD 대상자를 모집하는 데 어려움이 없을 것으로 예상합니다. 연구자들이 RHJ VAMC에서만 예비 연구에서 2년 동안 44명 이상의 피험자를 모집했기 때문에 이 추정치는 매우 합리적입니다. 연구자들의 이전 연구에서는 PTSD가 있는 퇴역 군인의 약 50%가 ADHD 기준을 충족하는 것으로 나타났습니다(Adams et al, 2015). 전단지는 VAMC 시설의 해당 구역에도 게시됩니다.

치료 기간:

이중맹검 치료는 12주간 지속된다. 연구 방문은 2주차, 5주차, 9주차, 13주차에 예정됩니다. 매 방문마다 C-SSRS와 같은 안전성 평가가 실시됩니다. 또한, C-SSRS는 직접 방문 사이에 매주 전화 통화로도 실시됩니다. 초기 평가 후 환자를 무작위로 배정했습니다. 해당 환자들은 연구가 끝날 때까지 추적 관찰됩니다. 최종 방문 후, 피험자는 임상 후속 치료를 위해 주치의에게 의뢰됩니다. 4차 치료 방문과 최종 후속 방문은 피험자가 선택하는 경우 모두 가상일 수 있으며, 이 결정은 피험자의 선호도에 따라 선택 사항입니다.

데이터 수집:

운영 매뉴얼과 사례 보고서 양식이 개발될 것입니다. 현장 연구 코디네이터는 모든 데이터를 수집합니다. 환자가 연구 참여에 동의한 후 현장 코디네이터는 동의서, 모든 관련 원본 문서 및 연구와 관련된 기타 정보가 포함된 환자 사례집을 작성합니다. 사례 보고서 양식은 방문할 때마다 작성됩니다. 이는 VA 인트라넷을 통해 접속되는 비밀번호로 보호되는 시스템입니다. 생물통계학자, 통계 프로그래머, 데이터베이스 프로그래머를 포함한 연구 인력은 데이터를 읽을 수 있습니다. 시험 기간 동안 환자에 대해 수집된 정보는 Charleston VAMC PTSD 프로그램의 연구 데이터베이스 저장소에 저장됩니다. 데이터베이스는 향후 본 프로젝트에 참여하는 연구자들과 공유될 예정이나, 개인 신원이 노출될 수 있는 정보(이름, 주소, 전화번호, 주민등록번호)는 공개되지 않으며 항상 연구 데이터베이스와 별도로 보관됩니다.

1차 데이터 분석:

기본 임상 및 인구통계학적 특성이 수집되고, 적절한 회귀 모델을 사용하여 기본 특성과 연구 결과의 임상 예측변수의 연관성이 수행됩니다. 연구 결과는 연구 기준선, 연구 치료 기간(8주차, 12주차) 및 연구 후속 조치(16주차)에서 종단적으로 수집됩니다. 지속적인 연구 결과(BRIEF-A, TMT 및 DST(Aim1), AAQoL, IPF 및 WHODAS(Aim2), CAPS-5 및 CARRS(Aim3))는 다음을 포함한 선형 혼합 효과 회귀 모델(LMM)을 사용하여 평가됩니다. 무작위화 이후 시점. 제한된 3차 스플라인 또는 분수 다항식을 사용한 변환은 선형성에서 상당한 이탈이 감지된 경우 연속 모델 공변량에 대해 고려됩니다. 잔차의 정규성은 Q-Q 플롯을 통해 평가되며, 정규성에서 벗어난 것이 감지되면 비모수적 모델링의 적절한 변환이 활용됩니다. GLMM(일반 선형 혼합 효과 회귀 모델)은 카운트 데이터(부주의 및 충동성을 암시하는 GoNoGo 누락/커미션 오류) 평가에 활용됩니다. GoNoGo 누락 및 커미션 오류 측정을 위해 과분산을 평가하고 필요에 따라 대체 모델(예: 음이항, 0 팽창)을 사용합니다. 또한 GoNoGo 작업은 Go 작업의 응답에 대한 대기 시간을 기록합니다. 응답 창(고정 검열) 동안의 무응답뿐만 아니라 종단적 데이터 수집(학습)의 시간적 추세 가능성이 있는 무작위 효과 생존 모델을 고려하여 Go에 대한 응답 시간(RT)의 연구 그룹 차이를 조사합니다. 작업. 관심 있는 대조(치료 종료 결과)는 모델 기반 최소 제곱 평균 및 관련 표준 오류를 사용하여 평가됩니다. 하위 그룹 분석은 미리 지정되고 탐색적인 것으로 간주됩니다. 클리닉별 치료 이질성은 클리닉별 치료 상호작용이 있는 적절한 모델을 사용하여 평가됩니다. 순진한 모델과 조정된 모델이 모두 제시됩니다. 순수 모델에는 설계 특정 공변량(연구 방문, 기준선 반응, 연구 클리닉 및 적절한 경우 치료 할당)만 포함되는 반면, 공변량 조정 모델은 연구 결과와 유의미한 관련이 있는 것으로 밝혀졌거나 이전에 알려진 혼란 요인인 특성을 사용하여 개발됩니다. 모든 종단적 모델에는 연구 치료 과정에 걸쳐 차등 반응을 평가하기 위해 시간별 치료 상호 작용이 포함되며 유의미한 것으로 확인되면 계층화 분석이 수행되어 결과가 제시됩니다. 모든 Go 및 NoGo 작업에 긍정적으로 응답하는 참가자는 참가자별로 작업 준수 여부를 평가받습니다. 조사관은 발생률이 최소화될 것으로 예상하지만 참가자 데이터 유무에 관계없이 민감도 분석을 수행하여 그러한 사례의 영향을 평가할 것입니다. 1차 연구 결과와 우울증 및 불안의 동시 발생 측정 사이의 동기적 관계를 평가하기 위해 시간 변화 공변량(BAI, BDI)을 각 모델에 독립적으로 추가하고 중요성을 평가합니다. 또한, 우울증과 불안의 기준 및 동시 측정에 의한 결과의 조정은 모델 상호 작용 용어(ATX x 우울증/불안)를 통해 평가됩니다. 유의미한 경우, 계층화 분석을 통해 각 결과에 따른 우울증과 불안 사이의 관계를 조사하고 치료군 간에 비교합니다.

2차 데이터 분석:

연구 치료 중 EF의 개선이 동시에 발생하는 QoL, IPF, PTSD 및 AD 증상 개선과 연관되어 있는지 평가하기 위해 QoL, WHODAS, IPF에 대한 EF 변수(BRIEF-A, GNG)의 시변 효과를 포함하는 LMM이 개발될 것입니다. ) 및 PTSD(CAPS-5) 및 AD 증상(CARRS)에 대해 설명합니다. 각 치료 측정 시점에서 연구 기준선의 변화는 분석 전 요약 측정값으로 계산됩니다. 동시 및 시간 지연 독립 변수 모두 연관성에 대해 평가됩니다. 위에서 설명한 1차 분석이 완료된 후, 연구 후속 방문에서 수집된 측정값을 바탕으로 치료 효능의 지속성을 수행합니다. 기본 데이터 분석 섹션에 설명된 대로 결과를 평가하기 위해 유사한 선형 및 일반화 선형 모델이 개발될 것입니다.

누락된 데이터:

종단적 연구에서 누락된 데이터는 문제가 될 수 있지만 연구 설계 고려 사항을 통해 완화될 수 있습니다. 누락된 데이터와 연구 감소를 최소화하기 위해 연구 단순화와 연구 코디네이터와 참가자 간의 의사소통 강화가 강조됩니다. 조사관은 방문 전 전화 알림, 참여 보상, 유연한 일정 조정, 각 방문 시 준수 강화 등 감소를 방지하기 위해 모든 노력을 기울일 것입니다. 그러나 이러한 방법으로 모든 데이터가 수집되는 것은 아니며 누락된 데이터를 수용하기 위해 적절한 분석 방법이 사용됩니다(예: 다중 대치). 또한, ITT 교장에 따라 연구자들은 지정된 개입 연구에 참여를 중단하거나 전체 약물 치료 시간 과정을 완료하지 못한 환자들 사이에서도 무작위 치료의 전체 과정에 대한 평가를 계속하기 위해 모든 노력을 기울일 것입니다.

데이터 품질 보증:

REDCap은 데이터 수집 및 저장 프로세스를 촉진하고, 변수의 적절한 문서화를 보장하고, 데이터 유효성을 확인하고, 통계 분석을 위한 분석 데이터베이스 생성 프로세스를 촉진합니다. 각 변수에 대해 생물통계학자는 수석 연구자 및 연구 코디네이터와 함께 일련의 범위 및 일관성 검사를 개발합니다. 두 명의 독립적인 데이터 입력 담당자가 정기적으로(분기별) 데이터의 정확성을 감사하고 불일치를 평가하며, 확인된 오류는 검토 및 해결을 거칩니다. 데이터 범위가 평가되고 분기별 데이터 확인 중에 이상값에 대한 검사가 수행됩니다. 그럴듯한 극값은 분석에 유지됩니다. 타당하지 않은 데이터는 추가 확인을 위해 표시됩니다(예: 하루에 500개비의 담배를 피우는 보고서).

데이터 및 안전 모니터링:

데이터 안전성 모니터링 위원회(DMC)는 제안된 임상 시험을 모니터링하는 임무를 맡게 됩니다. 이 DMC는 이 연구를 위해 특별히 구성됩니다. DMC는 참가자 증가 및 유지, 부작용 모니터링, 데이터 분석 계획을 포함하여 연구 진행 상황에 대해 지속적으로 독립적인 평가를 제공할 것입니다. DMC는 내과의, 정신과 전문의, 통계적 전문성을 갖춘 임상과학자 등 최소 3명의 임상연구 전문가로 구성된다. DMC는 연구가 시작되기 전에 처음으로 회의를 열고 그때 후속 검토 빈도를 결정합니다. DMC는 최소한 6개월마다 회의를 열 것을 제안합니다. 위에서 언급한 안전성 및 발생 매개변수 외에도 DMC는 후속 조치의 완전성, 데이터 품질, 프로토콜 편차 및 검토 프로토콜 수정 사항도 검토합니다. 각 DMC 보고서 내에서 맹검 연구 그룹(A/B) 전반에 걸쳐 중요한 연구 특성의 균형이 평가됩니다. 특히 인종/민족, 기본 PTSD 및 AD 측정. 참가자 연령과 성별은 무작위 계층이며 균형을 유지해야 하지만 각 DMC 회의에서도 평가됩니다.

투여 일정: 약물(40mg ~ 80mg ATX 또는 위약) 일정은 표 3에 나와 있습니다. 맹검 약물 투여는 무작위 배정에서 시작되며 2주차, 4주차, 8주차, 12주차에 투여됩니다. ATX의 초기 용량은 40mg 또는 위약으로 1주일 동안 투여하며, 2주차부터 12주차까지 내약성이 있으면 매일 80mg 또는 위약으로 증량합니다.

약물 포장, 배정 및 조제 계획:

활성 및 위약 ATX(40mg 캡슐)는 Charleston SC에 있는 Plantation Pharmacy의 David Shirley 박사가 설계한 후 VA 임상 연구 약국 코디네이터가 라벨을 붙이고 포장하고 배포합니다. 포장은 ATX 또는 위약이 들어 있는 상자로 구성됩니다. 활성 치료 기간 동안 캡슐은 4주 분량을 담을 수 있도록 상자에 포장됩니다. 각 상자에는 고유한 번호가 지정되며 상자 번호는 Charleston VAMC의 데이터베이스에 있는 내용물(활성 또는 위약)과 연결됩니다. 이 데이터베이스에는 각 참가자의 무작위 처리 할당도 포함됩니다. 각 분배 방문 현장에서 직원은 연구의 SharePoint 웹사이트에 있는 비밀번호 보안 키트 할당 프로그램을 통해 액세스하여 특정 참가자에게 분배하기 위한 상자 번호를 얻습니다. 각 환자에게 치료 할당에 해당하는 캡슐이 채워진 상자가 할당되었는지 확인하기 위해 모든 맹검 상자 할당에는 두 개의 고유한 환자 식별자를 사용해야 합니다. 분배된 모든 복용량에 대한 기록이 유지되며, 퇴역군인은 치료 준수 평가를 위해 사용하지 않은 모든 정제와 빈 처방 약병을 클리닉에 반환하도록 요청받을 것입니다.

규정 준수 평가 및 규정 준수 극대화 방법:

약물은 VAMC 연구용 약물 약국에서 보관 및 조제됩니다. 분배된 모든 복용량에 대한 기록이 유지되며, 퇴역군인은 치료 준수 평가를 위해 사용하지 않은 모든 정제와 빈 처방 약병을 클리닉에 반환하도록 요청받을 것입니다.

약물 준수 여부는 각 방문 시 환자 앞에서 반환된 캡슐 수를 통해 평가되며, 이는 전통적인 준수 평가 방법입니다. 후속 전화 통화, 약물 관련 및 기타 문제를 논의하기 위한 24페이지 지원 가능성을 포함하여 연구 중단을 최소화하는 데 도움이 되는 성공적으로 활용된 방법은 약물 순응도를 극대화하는 데 도움이 될 것입니다.