Atomoxetin og udøvende funktion ved PTSD

Mål 1: At undersøge virkningen af ​​ATX for at forbedre den udøvende funktion. Baseret på foreløbige data antager efterforskerne, at ATX sammenlignet med placebo vil være mere effektiv til at forbedre EF hos veteraner med PTSD og AD. For at teste denne hypotese vil 12-ugers, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg med ATX blive udført blandt veteraner med PTSD. Resultatmålet vil være analyserne af ændringer i Behavior Rating Inventory of Executive Function-Adult (BRIEF-A), responsinhiberingsopgaven, GoNogo (GNG), Trail making og digit span tests (TMT og DST). Begrundelsen for dette mål er, at svækket EF kan være en stærk risiko for PTSD-behandlingsresistens og dårlig QoL og psykosocial funktion (PSF), derfor kan en forbedring af EF med ATX i sidste ende forbedre Veterans QoL, PSF og reducere handicapvurderingen. Efterforskerne forventer, at den 12-ugers behandling med ATX vil forbedre opmærksomhed, EF, hæmmende funktion hos veteraner med PTSD markant.

Mål 2: At undersøge virkningen af ​​ATX på forbedring af QoL og daglig psyko-social funktion.

Baseret på litteratur og foreløbige data antager efterforskerne, at ATX sammenlignet med placebo vil være mere effektiv til at forbedre veteranernes QoL, PSF og handicapvurdering. Resultatmålet vil være analyserne af ændringer i Adult ADHD Quality of Life-29 (AAQOL-29), WHO Disability Assessment Schedule 2.0 (WHODAS 2.0), The Inventory of Psychosocial Functioning (IPF). Efterforskerne forventer, at den 12-ugers behandling med ATX vil forbedre QoL og psykosocial funktion markant og reducere EFD- og AD-relateret handicap betydeligt.

Mål 3: At undersøge virkningen af ​​ATX på overordnede AD- og PTSD-behandlingsresultater. Hypotesen for dette mål er, at vellykket behandling af opmærksomheds- og executive deficit vil være forbundet med større reduktion af PTSD og AD-symptomer. For at nå dette mål vil flere kliniske og psykologiske vurderinger, herunder depression, angst og andre funktionelle skalaer, såsom CAPS-5-score, BDI, BAI og CARRS-S:S opmærksomhedsunderskudsscore blive udført for at vurdere den generelle forbedring af PTSD. Efterforskerne forventer, at den betydelige forbedring af opmærksomhed og eksekutiv funktion vil føre til en betydelig forbedring af de samlede PTSD-resultater.

Rekruttering:

Rekruttering af forsøgspersoner vil finde sted på tre steder, herunder Ralph H. Johnson (RHJ) VAMC, Savannah VA Community Based Ambulant Clinic (CBOC) og Hinesville CBOC. Beslutningen om at bruge tre steder var baseret på beregningen af ​​undersøgelsens stikprøvestørrelse, tilgængeligheden af ​​målpatientpopulationen og muligheden for at rekruttere den foreslåede undersøgelsesprøve.

Efterforskerne vil bruge 2 måneder på at studere opstart; 40 måneder til aktiv rekruttering (10 måneder i år 01, 12 måneder i år 02 og år 03, 6 måneder i år 04); 3 måneder for de patienter, der blev indskrevet i den sidste rekrutteringsmåned til at afslutte behandlingen og opfølgningen; 1 måned til studieafslutningen; og 6 måneder til dataanalyse. Den samlede varighed af studiet vil være 4 år. Efterforskerne planlægger at rekruttere 160 forsøgspersoner med PTSD i løbet af 4 år og tillade 20 % frafald med en endelig på 128 forsøgspersoner (64 fra RHJ VAMC, 32 fra Savannah CBOC og 32 fra Hinesville CBOC) med i den endelige analyse.

Efterforskerne planlægger at rekruttere forsøgspersoner, der søger ambulant behandling i VA PTSD Clinician Team (PCT) klinikker og Mental Health Service Line (MHSL) klinikker på RHJ VAMC og i Savannah og Hinesville CBOCs. Den primære kilde til rekruttering vil være PCT-klinikhenvisninger fra PCT-indtagsteamet, som også henviser patienter til Savannah og Hinesville-klinikken. Da PI og medforskerne i dette forskningsprojekt enten er direktører eller behandlende læger på hvert af de tre steder, vil efterforskerne have direkte kontakt med patienter, der er tilknyttet PCT-klinikker og MHSL-klinikker. Derfor forventer efterforskerne ingen problemer med at rekruttere 1 PTSD-individ hver 2. uge fra RHJ VAMC og 1 PTSD-individ/4 uger fra hver af CBOC'erne. Dette skøn er meget rimeligt, da efterforskerne kun rekrutterede over 44 forsøgspersoner på 2 år i den foreløbige undersøgelse på RHJ VAMC. I efterforskernes tidligere undersøgelser blev det fundet, at omkring 50 % af veteraner med PTSD opfylder ADHD-kriterierne (Adams et al, 2015). Flyers vil også blive opslået i passende områder af VAMC-faciliteter.

Behandlingens varighed:

Den dobbeltblindede behandling varer 12 uger. Studiebesøg vil blive planlagt til uge 2, 5, 9 og 13. Sikkerhedsvurdering, såsom C-SSRS, vil blive udført ved hvert besøg. Derudover vil C-SSRS også blive gennemført ved ugentlige telefonopkald mellem personlige besøg. Patienter randomiseret efter den indledende vurdering. Disse patienter vil blive fulgt indtil slutningen af ​​undersøgelsen. Efter deres sidste besøg vil forsøgspersoner blive henvist til deres primære læge for en klinisk opfølgende behandling. Det 4. behandlingsbesøg og det sidste opfølgningsbesøg kan begge være virtuelle, hvis forsøgspersonerne vælger at gøre det, denne beslutning vil være valgfri afhængig af forsøgspersonens præference.

Dataindsamling:

Der vil blive udviklet en driftsmanual og en sagsrapport. Stedstudiekoordinatoren vil indsamle alle data. Efter patientens samtykke til at deltage i undersøgelsen, vil webstedskoordinatoren oprette en patientcasebog, som vil indeholde samtykkeformularerne, alle relevante kildedokumenter og enhver anden information, der er relevant for undersøgelsen. Caserapportskemaerne udfyldes ved hvert besøg. Dette er et password-beskyttet system, der tilgås via VA-intranet. Undersøgelsespersonalet, herunder biostatistikeren, statistisk programmør, databaseprogrammør, vil have adgang til at læse dataene. De oplysninger, der indsamles om patienterne i løbet af forsøget, vil blive opbevaret i Research Database Storage i Charleston VAMC PTSD-programmet. Databasen vil blive delt blandt de forskere, der er involveret i dette projekt i fremtiden, men oplysninger, der vil afsløre personlig identitet (navn, adresse, telefon og sikkerhedsnummer), vil ikke blive frigivet og vil altid blive holdt adskilt fra forskningsdatabasen.

Primær dataanalyse:

Baseline kliniske og demografiske karakteristika vil blive indsamlet, og association af baseline karakteristika og kliniske prædiktorer for undersøgelsesresultater vil blive udført under anvendelse af passende regressionsmodeller. Undersøgelsesresultater vil blive indsamlet i længderetningen ved undersøgelsens baseline, under undersøgelsesbehandlingen (uge 8, 12) og ved undersøgelsens opfølgning (uge 16). Kontinuerlige undersøgelsesresultater (BRIEF-A, TMT og DST (Aim1); AAQoL, IPF og WHODAS (Aim2); CAPS-5 og CARRS (Aim3)) vil blive vurderet ved brug af lineære mixed effects regressionsmodeller (LMM) inklusive alle tidspunkter efter randomisering. Transformationer, der anvender begrænsede kubiske splines eller brøkpolynomier, vil blive overvejet for kontinuerte modelkovariater, hvis der detekteres signifikant afvigelse fra linearitet. Normalitet af residualer vil blive vurderet gennem Q-Q plots, og når afvigelse fra normalitet detekteres, vil passende transformationer af ikke-parametrisk modellering blive brugt. Generaliserede lineære mixed effects regressionsmodeller (GLMM) vil blive brugt til vurdering af tælledata (GoNoGo udeladelse/kommissionsfejl, hvilket tyder på uopmærksomhed og impulsivitet). For tælle GoNoGo-udeladelser og kommissionsfejlmålinger vil overspredning blive evalueret og alternative modeller (f.eks. negativ-binomial, nul-oppustet) brugt efter behov. Ydermere vil GoNoGo-opgaven registrere latens til svar i Go-opgaverne. Med mulighed for tidsmæssige tendenser i den longitudinelle indsamling af data (læring) samt ikke-respons i løbet af responsvinduet (fast censur), vil tilfældige effekter overlevelsesmodeller blive overvejet for at undersøge undersøgelsesgruppeforskelle i responstid (RT) til Go opgaver. Kontraster af interesse (behandlingsudfald) vil blive vurderet med modelbaserede mindste kvadraters gennemsnit og tilhørende standardfejl. Undergruppeanalyser vil være præspecificerede og betragtes som undersøgende. Behandlingens heterogenitet efter klinik vil blive evalueret ved hjælp af passende modeller med klinik-for-behandling interaktion. Både naive og tilpassede modeller vil blive præsenteret; naive modeller vil kun indeholde designspecifikke kovariater (undersøgelsesbesøg, baseline-respons, undersøgelsesklinik og behandlingstildeling, når det er relevant), mens kovariatjusterede modeller vil blive udviklet ved hjælp af karakteristika, som viste sig at være signifikant forbundet med undersøgelsesresultater eller er tidligere kendte konfoundere. I alle longitudinelle modeller vil en behandling efter tidsinteraktion blive inkluderet for at vurdere differentiel respons i løbet af undersøgelsesbehandlingen, og når det er fundet signifikant, vil stratificeret analyse blive udført og resultater præsenteret. Deltagere, der reagerer positivt på alle Go- og NoGo-opgaver, vil blive vurderet for opgaveoverholdelse pr. deltager. Følsomhedsanalyse med og uden deltagerdata vil blive udført for at vurdere virkningen af ​​sådanne tilfælde, selvom efterforskerne forventer, at forekomstfrekvensen er minimal. For at vurdere det synkrone forhold mellem primære undersøgelsesresultater og samtidig forekommende mål for depression og angst, vil tidsvarierende kovariater (BAI, BDI) uafhængigt blive tilføjet til hver model og vurderet for signifikans. Yderligere vil moderering af resultater ved både baseline og samtidige mål for depression og angst blive evalueret gennem modelinteraktionsbegreber (ATX x depression/angst). Når det er signifikant, vil stratificeret analyse undersøge forholdet mellem depression og angst med hvert resultat og sammenlignet på tværs af behandlingsgrupper.

Sekundær dataanalyse:

For at vurdere om forbedringer i EF under undersøgelsesbehandling er forbundet med samtidige QoL, IPF, PTSD og AD symptomforbedring, vil LMM blive udviklet inklusive den tidsvarierende effekt af EF variabler (BRIEF-A, GNG) på QoL, WHODAS, IPF ) og på PTSD (CAPS-5) samt AD-symptomer (CARRS). Ved hvert behandlingsmålingstidspunkt vil ændring fra undersøgelsens baseline blive beregnet som et opsummerende mål før analyse. Både samtidige og tidsforsinkelse uafhængige variabler vil blive vurderet for association. Efter afslutning af den primære analyse beskrevet ovenfor, vil holdbarheden af ​​behandlingens effektivitet blive udført på målt indsamlet ved undersøgelsens opfølgningsbesøg. Lignende lineære og generaliserede lineære modeller vil blive udviklet til at vurdere resultater som beskrevet i afsnittet om primær dataanalyse.

Manglende data:

Manglende data i longitudinelle undersøgelser kan være et problematisk træk, men kan afbødes gennem overvejelser om undersøgelsesdesign. For at minimere manglende data og nedslidning af undersøgelser, vil studieforenkling og forbedret kommunikation mellem studiekoordinatorer og deltagere blive fremhævet. Efterforskerne vil gøre alt for at forhindre nedslidning, f.eks. telefonpåmindelser forud for besøg, deltagelseskompensation, fleksibel planlægning og styrkelse af overholdelse ved hvert besøg. Disse metoder sikrer dog ikke, at alle data vil blive indsamlet, og passende analysemetoder vil blive anvendt til at imødekomme manglende data (f.eks. multiple imputation). Derudover vil efterforskerne i overensstemmelse med ITT-princippet gøre alt for at fortsætte vurderingerne for hele forløbet af randomiseret behandling, selv blandt dem, der stopper med at deltage i den tildelte intervention eller undlader at gennemføre hele medicintidsforløbet.

Datakvalitetssikring:

REDCap letter processen med indsamling og lagring af data, sikrer korrekt dokumentation af variabler, kontrollerer datavaliditet og letter processerne med at skabe analytiske databaser til statistiske analyser. For hver variabel vil et sæt interval- og konsistenstjek blive udviklet af biostatistikeren i samarbejde med den primære efterforsker og forskningskoordinator. Data vil blive revideret for korrekthed af to uafhængige dataindtastningsmedarbejdere med jævne mellemrum (kvartalsvis), og uoverensstemmelser vil blive evalueret, og eventuelle identificerede fejl vil blive gennemgået og afhjulpet. Dataintervaller vil blive vurderet, og undersøgelse af outliers vil blive udført under kvartalsvise datatjek. Ekstreme værdier, der er plausible, vil blive bibeholdt i analysen. Usandsynlige data vil blive markeret for yderligere kontrol (dvs. en rapport om 500 cigaretter røget om dagen).

Data- og sikkerhedsovervågning:

Datasikkerhedsovervågningsudvalget (DMC) vil få til opgave at overvåge dette foreslåede kliniske forsøg. Denne DMC vil blive sammensat specifikt til denne undersøgelse. DMC vil levere en løbende uafhængig evaluering af studiets fremskridt, herunder deltageropbygning og fastholdelse, overvågning af uønskede hændelser og dataanalyseplan. DMC vil bestå af mindst tre eksperter i klinisk forskning, herunder en intern medicinlæge, en psykiater og en anden klinisk videnskabsmand med statistisk ekspertise. DMC mødes i første omgang før studiestart og vil på det tidspunkt bestemme hyppigheden af ​​efterfølgende undersøgelser. Det foreslås, at DMC mødes mindst hver 6. måned. Ud over de ovennævnte sikkerheds- og periodiseringsparametre vil DMC også gennemgå fuldstændigheden af ​​opfølgning, datakvalitet, protokolafvigelser og gennemgå protokolændringer. Inden for hver DMC-rapport vil balancen mellem vigtige undersøgelseskarakteristika blive vurderet på tværs af blindede undersøgelsesgrupper (A/B); specifikt race/etnicitet, baseline PTSD og AD-mål. Deltagerens alder og køn er randomiseringsstratum og bør bevare balancen, dog vil disse også blive vurderet ved hvert DMC-møde.

Doseringsskema: Medicinskemaet (40 mg til 80 mg ATX eller placebo) er vist i tabel 3. Dispensering af blind medicin begynder ved randomisering og vil blive dispenseret i uge 2, 4, 8 og 12. Startdosis af ATX er 40 mg eller placebo og vil blive givet i en uge, dosis vil blive titreret til 80 mg eller placebo dagligt, hvis det tolereres i den anden uge til og med uge 12.

Medicinpakning, tildeling og dispenseringsplan:

Aktiv og placebo ATX (40 mg kapsler) vil blive designet af Dr. David Shirley på Plantation Pharmacy, Charleston SC, derefter mærket, pakket og distribueret af VA Clinical Research Pharmacy Coordinators. Emballagen vil bestå af æsker indeholdende enten ATX eller placebo. For de aktive behandlingsperioder vil kapslerne være pakket ind, så de indeholder fire ugers forsyning. Hver boks vil være unikt nummereret, og boksnumrene vil blive knyttet til deres indhold (aktiv eller placebo) i en database på Charleston VAMC. Denne database vil også indeholde hver deltagers randomiseringsbehandlingsopgave. Ved hvert udleveringsbesøgssted vil personalet få adgang via et kodeordssikret Kit Assignment Program på undersøgelsens SharePoint-websted for at få boksnumre til udlevering til en specifik deltager. For at sikre, at hver patient får tildelt æsker fyldt med kapsel svarende til deres behandlingstildeling, vil alle blinded box-tildelinger kræve brug af to unikke patientidentifikatorer. Der vil blive ført journaler over alle doser, der dispenseres, og veteraner vil blive bedt om at returnere alle ubrugte tabletter og tomme hætteglas med recept til klinikken for vurdering af behandlingsoverholdelse.

Vurdering af overholdelse og metoder til at maksimere overholdelse:

Medicin vil blive opbevaret og udleveret fra VAMC's lægemiddelapotek. Der vil blive ført journaler over alle doser, der dispenseres, og veteraner vil blive bedt om at returnere alle ubrugte tabletter og tomme hætteglas med recept til klinikken for vurdering af behandlingsoverholdelse.

Overholdelse af medicin vil blive vurderet via returneret kapselantal i nærværelse af patienten ved hvert besøg, som er en traditionel metode til compliance-vurdering. Metoder, der med succes er brugt til at hjælpe med at minimere tilbagetrækninger fra undersøgelser, herunder opfølgende telefonopkald og tilgængelighed af 24-siders dækning til at diskutere medicinrelaterede og andre problemer, vil også hjælpe med at maksimere medicinoverholdelse.