Атомоксетин и исполнительная функция при посттравматическом стрессе

Цель 1: изучить влияние АТХ на улучшение исполнительных функций. Основываясь на предварительных данных, исследователи предполагают, что АТХ, по сравнению с плацебо, будет более эффективным в улучшении ФВ у ветеранов с посттравматическим стрессовым расстройством и БА. Чтобы проверить эту гипотезу, будет проведено 12-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование АТХ среди ветеранов с посттравматическим стрессовым расстройством. Результатом будет анализ изменений в Инвентаре рейтингов поведения исполнительных функций для взрослых (BRIEF-A), задаче на торможение реакции, GoNogo (GNG), тестах на создание следов и тестах диапазона цифр (TMT и DST). Обоснованием этой цели является то, что нарушение EF может представлять собой серьезный риск резистентности к лечению посттравматического стрессового расстройства и плохого качества жизни и психосоциальной функции (PSF), поэтому улучшение EF с помощью ATX может в конечном итоге улучшить качество жизни ветеранов, PSF и снизить рейтинг инвалидности. Исследователи ожидают, что 12-недельное лечение АТХ значительно улучшит внимание, EF и тормозную функцию у ветеранов с посттравматическим стрессовым расстройством.

Цель 2: изучить влияние АТХ на улучшение качества жизни и повседневных психосоциальных функций.

Основываясь на литературе и предварительных данных, исследователи предполагают, что АТХ, по сравнению с плацебо, будет более эффективным в улучшении качества жизни ветеранов, PSF и рейтинга инвалидности. Результатом будет анализ изменений качества жизни взрослых с СДВГ-29 (AAQOL-29), Графика оценки инвалидности ВОЗ 2.0 (WHODAS 2.0), Описи психосоциального функционирования (IPF). Исследователи ожидают, что 12-недельное лечение АТХ значительно улучшит качество жизни и психосоциальные функции, а также значительно уменьшит инвалидность, связанную с EFD и AD.

Цель 3: изучить влияние АТХ на общие результаты лечения БА и посттравматического стрессового расстройства. Гипотеза для этой цели состоит в том, что успешное лечение дефицита внимания и исполнительных функций будет связано с большим уменьшением симптомов посттравматического стрессового расстройства и БА. Для достижения этой цели будут проводиться дополнительные клинические и психологические оценки, включая депрессию, тревогу и другие функциональные шкалы, такие как баллы CAPS-5, BDI, BAI и баллы дефицита внимания CARRS-S:S, чтобы оценить общее улучшение посттравматического стрессового расстройства. Исследователи ожидают, что значительное улучшение внимания и исполнительных функций приведет к значительному улучшению общих результатов посттравматического стрессового расстройства.

Набор персонала:

Набор субъектов будет проходить в трех местах, включая VAMC имени Ральфа Х. Джонсона (RHJ), общественную амбулаторную клинику Саванны, штат Вирджиния (CBOC) и CBOC в Хайнсвилле. Решение использовать три центра было основано на расчете размера выборки исследования, наличии целевой популяции пациентов и возможности набора предлагаемой выборки исследования.

Исследователи посвятят 2 месяца началу исследования; 40 месяцев для активного набора персонала (10 месяцев в 01 году, 12 месяцев в 02 и 03 году, 6 месяцев в 04 году); 3 месяца для пациентов, включенных в последний месяц набора, для завершения лечения и последующего наблюдения; 1 месяц на завершение исследования; и 6 месяцев для анализа данных. Общий срок обучения составит 4 года. Исследователи планируют набрать 160 субъектов с посттравматическим стрессовым расстройством в течение 4 лет и допустить 20% отсева, при этом в окончательный анализ войдут 128 субъектов (64 из RHJ VAMC, 32 из Саванны CBOC и 32 из Хайнсвилля CBOC).

Исследователи планируют набрать субъектов, обращающихся за амбулаторным лечением в клиниках VA PTSD Clinician Team (PCT) и клиниках Службы психического здоровья (MHSL) в RHJ VAMC, а также в CBOC в Саванне и Хайнсвилле. Основным источником набора будут направления в клиники РСТ от группы приема РСТ, которая также направляет пациентов в клиники Саванны и Хайнсвилля. Поскольку ИП и соисследователи в этом исследовательском проекте являются либо директорами, либо лечащими врачами в каждом из трех центров, исследователи будут иметь прямой контакт с пациентами, назначенными в клиники РСТ и клиники MHSL. Таким образом, исследователи не ожидают никаких трудностей с набором по 1 субъекту с посттравматическим стрессовым расстройством каждые 2 недели из RHJ VAMC и по одному субъекту с посттравматическим стрессовым расстройством/4 недели из каждого из CBOC. Эта оценка очень разумна, поскольку исследователи набрали более 44 участников за 2 года для предварительного исследования только в RHJ VAMC. В предыдущих исследованиях исследователей было обнаружено, что около 50% ветеранов с посттравматическим стрессовым расстройством соответствуют критериям СДВГ (Адамс и др., 2015). Листовки также будут размещены в соответствующих зонах объектов VAMC.

Продолжительность лечения:

Двойное слепое лечение продлится 12 недель. Учебные визиты будут запланированы на 2, 5, 9 и 13 недели. Оценка безопасности, такая как C-SSRS, будет проводиться при каждом посещении. Кроме того, C-SSRS также будет проводиться посредством еженедельных телефонных звонков между личными визитами. Пациенты рандомизировались после первоначальной оценки. За этими пациентами будут наблюдать до конца исследования. После последнего визита субъекты будут направлены к своему лечащему врачу для последующего клинического лечения. Четвертый лечебный визит и последний контрольный визит могут быть виртуальными, если субъекты пожелают это сделать, это решение будет необязательным в зависимости от предпочтений субъекта.

Сбор данных:

Будет разработано руководство по эксплуатации и форма отчета о случае. Координатор исследования объекта соберет все данные. После согласия пациента на участие в исследовании координатор сайта создаст журнал историй болезни пациентов, который будет содержать формы согласия, все соответствующие исходные документы и любую другую информацию, имеющую отношение к исследованию. Формы отчетов о случаях заболевания будут заполняться при каждом посещении. Это защищенная паролем система, доступ к которой осуществляется через интранет VA. Персонал исследования, включая специалиста по биостатистике, статистического программиста и программиста баз данных, будет иметь доступ для чтения данных. Информация, собранная о пациентах в ходе исследования, будет храниться в хранилище исследовательской базы данных Чарльстонской программы посттравматического стрессового расстройства VAMC. В будущем база данных будет доступна исследователям, участвующим в этом проекте, но информация, раскрывающая личность (имя, адрес, телефон и номер безопасности), не будет разглашаться и всегда будет храниться отдельно от исследовательской базы данных.

Первичный анализ данных:

Исходные клинические и демографические характеристики будут собраны, а связь исходных характеристик и клинических предикторов результатов исследования будет выполнена с использованием соответствующих регрессионных моделей. Результаты исследования будут собираться в продольном направлении на исходном уровне исследования, во время исследуемого лечения (8-я, 12-я недели) и во время последующего наблюдения (16-я неделя). Результаты непрерывного исследования (BRIEF-A, TMT и DST (Цель 1); AAQoL, IPF и WHODAS (Цель 2); CAPS-5 и CARRS (Цель 3)) будут оцениваться с использованием моделей линейной регрессии со смешанными эффектами (LMM), включая все моменты времени после рандомизации. Преобразования с использованием ограниченных кубических сплайнов или дробных полиномов будут рассматриваться для непрерывных ковариат модели, если будет обнаружено значительное отклонение от линейности. Нормальность остатков будет оцениваться с помощью графиков Q-Q, и при обнаружении отклонения от нормальности будут использоваться соответствующие преобразования непараметрического моделирования. Для оценки данных подсчета будут использоваться обобщенные линейные регрессионные модели со смешанными эффектами (GLMM) (ошибки пропуска/комиссии GoNoGo, предполагающие невнимательность и импульсивность). Для измерения упущений GoNoGo и ошибок комиссий будет оцениваться избыточная дисперсия и при необходимости использоваться альтернативные модели (например, отрицательно-биномиальная, с нулевым завышением). Кроме того, задача GoNoGo будет регистрировать задержку ответа в задачах Go. Учитывая возможность временных тенденций при сборе данных в продольном направлении (обучение), а также отсутствие ответов во время окна ответа (фиксированная цензура), будут рассмотрены модели выживаемости со случайными эффектами для изучения различий исследовательских групп во времени ответа (RT) на Go. задачи. Интересующие контрасты (результаты окончания лечения) будут оцениваться с использованием метода наименьших квадратов на основе модели и соответствующих стандартных ошибок. Анализ подгрупп будет заранее определен и будет считаться исследовательским. Неоднородность лечения по клиникам будет оцениваться с использованием соответствующих моделей с учетом взаимодействия клиники с лечением. Будут представлены как наивные, так и скорректированные модели; наивные модели будут содержать только ковариаты, специфичные для дизайна (посещение исследования, исходный ответ, исследуемая клиника и назначение лечения, когда это необходимо), в то время как модели, скорректированные по ковариатам, будут разрабатываться с использованием характеристик, которые, как было обнаружено, значительно связаны с результатами исследования или являются ранее известными искажающими факторами. Во все продольные модели будет включено взаимодействие лечения по времени для оценки дифференциального ответа в течение курса исследуемого лечения, и, если будет обнаружено значительное, будет проведен стратифицированный анализ и представлены результаты. Участники, положительно ответившие на все задания «Да» и «Нет», будут оцениваться на соответствие заданиям индивидуально для каждого участника. Анализ чувствительности с данными участников и без них будет проводиться для оценки влияния таких случаев, хотя следователи ожидают, что частота возникновения будет минимальной. Чтобы оценить синхронную связь между исходами первичного исследования и сопутствующими показателями депрессии и тревоги, к каждой модели будут независимо добавлены изменяющиеся во времени ковариаты (BAI, BDI) и оценена их значимость. Кроме того, модерация результатов как по исходному уровню, так и по параллельным показателям депрессии и тревоги будет оцениваться с помощью условий взаимодействия модели (ATX x депрессия/тревога). В случае значимости стратифицированный анализ исследует взаимосвязь между депрессией и тревогой для каждого исхода и сравнивает их между группами лечения.

Анализ вторичных данных:

Чтобы оценить, связаны ли улучшения EF во время исследуемого лечения с сопутствующим улучшением качества жизни, ИЛФ, ПТСР и БА, будет разработана LMM, включающая изменяющееся во времени влияние переменных EF (BRIEF-A, GNG) на качество жизни, WHODAS, ИЛФ. ) и посттравматическое стрессовое расстройство (CAPS-5), а также симптомы AD (CARRS). В каждый момент времени измерения лечения изменение по сравнению с исходным уровнем исследования будет рассчитываться как сводный показатель перед анализом. На предмет ассоциации будут оцениваться как параллельные, так и временные независимые переменные. После завершения первичного анализа, описанного выше, устойчивость эффективности лечения будет оцениваться на основе измерений, собранных во время последующего визита в рамках исследования. Аналогичные линейные и обобщенные линейные модели будут разработаны для оценки результатов, как описано в разделе анализа первичных данных.

Отсутствующие данные:

Отсутствие данных в лонгитюдных исследованиях может быть проблематичным, но его можно смягчить с помощью соображений дизайна исследования. Чтобы свести к минимуму недостающие данные и сокращение числа участников исследований, особое внимание будет уделяться упрощению исследований и улучшению связи между координаторами исследований и участниками. Исследователи приложат все усилия, чтобы предотвратить отсев, например, напоминания по телефону перед посещениями, компенсация за участие, гибкое планирование и усиление приверженности при каждом посещении. Однако эти методы не гарантируют, что все данные будут собраны, и для устранения недостающих данных будут использоваться соответствующие аналитические методы (например, множественное вменение). Кроме того, в соответствии с принципом ITT, исследователи приложат все усилия для продолжения оценки на протяжении всего курса рандомизированного лечения, даже среди тех, кто прекратит участие в назначенном в исследовании вмешательстве или не сможет пройти полный курс лечения.

Обеспечение качества данных:

REDCap облегчает процесс сбора и хранения данных, обеспечивая правильное документирование переменных, проверку достоверности данных и облегчая процессы создания аналитических баз данных для статистического анализа. Для каждой переменной специалист по биостатистике совместно с главным исследователем и координатором исследований разработает набор проверок диапазона и согласованности. Правильность данных будет проверяться на периодичность (ежеквартально) двумя независимыми специалистами по вводу данных, расхождения будут оцениваться, а любые выявленные ошибки будут проверяться и устраняться. Диапазоны данных будут оцениваться, а выбросы будут анализироваться во время ежеквартальных проверок данных. Экстремальные значения, которые являются правдоподобными, будут сохранены в анализе. Недостоверные данные будут отмечены для дополнительных проверок (например, отчет о 500 выкуриваемых сигаретах в день).

Мониторинг данных и безопасности:

Комитету по мониторингу безопасности данных (DMC) будет поручено контролировать это предлагаемое клиническое исследование. Этот DMC будет создан специально для данного исследования. DMC будет обеспечивать постоянную независимую оценку хода исследования, включая набор и удержание участников, мониторинг нежелательных явлений и план анализа данных. В состав DMC будут входить как минимум три эксперта по клиническим исследованиям, включая врача-терапевта, психиатра и еще одного ученого-клинициста со статистическими знаниями. DMC первоначально встретится перед началом исследования и тогда определит частоту последующих обзоров. Предлагается, чтобы DMC собирался не реже одного раза в 6 месяцев. В дополнение к вышеупомянутым параметрам безопасности и начисления DMC также проверит полноту наблюдения, качество данных, отклонения от протокола и рассмотрит модификации протокола. В каждом отчете DMC баланс важных характеристик исследования будет оцениваться в слепых исследовательских группах (A/B); в частности, раса/этническая принадлежность, исходные показатели ПТСР и AD. Возраст и пол участников являются стратой рандомизации и должны сохранять баланс, однако они также будут оцениваться на каждом заседании DMC.

График дозирования: График приема лекарств (от 40 до 80 мг АТХ или плацебо) показан в Таблице 3. Выдача слепых препаратов начнется при рандомизации и будет осуществляться на 2, 4, 8 и 12 неделях. Начальная доза АТХ составляет 40 мг или плацебо и будет вводиться в течение одной недели. Доза будет увеличена до 80 мг или плацебо в день, если она переносится, со второй недели по 12 неделю.

План упаковки, назначения и отпуска лекарственных средств:

Активный препарат и плацебо ATX (капсулы по 40 мг) будут разработаны доктором Дэвидом Ширли в аптеке Plantation Pharmacy, Чарльстон, Южная Каролина, а затем маркированы, упакованы и распространены координаторами аптек клинических исследований штата Вирджиния. Упаковка будет состоять из коробок, содержащих либо АТХ, либо плацебо. В периоды активного лечения капсулы будут упакованы в коробки с четырехнедельным запасом. Каждая коробка будет иметь уникальный номер, а номера коробок будут привязаны к их содержимому (активному или плацебо) в базе данных Чарльстонского VAMC. Эта база данных также будет содержать рандомизированное лечение, назначенное каждому участнику. При каждом посещении пункта выдачи персонал будет получать доступ через защищенную паролем программу назначения комплектов на веб-сайте SharePoint исследования, чтобы получить номера ящиков для выдачи конкретному участнику. Чтобы гарантировать, что каждому пациенту будут назначены ящики, заполненные капсулами, соответствующими его назначению лечения, для всех назначений «слепых ящиков» потребуется использование двух уникальных идентификаторов пациентов. Будут вестись записи обо всех выданных дозах, а ветеранам будет предложено вернуть все неиспользованные таблетки и пустые флаконы по рецепту в клинику для оценки соблюдения режима лечения.

Оценка соответствия и методы максимизации соответствия:

Лекарства будут храниться и выдаваться в аптеке экспериментальных лекарств VAMC. Будут вестись записи обо всех выданных дозах, а ветеранам будет предложено вернуть все неиспользованные таблетки и пустые флаконы по рецепту в клинику для оценки соблюдения режима лечения.

Соблюдение режима приема лекарств будет оцениваться путем подсчета возвращенных капсул в присутствии пациента при каждом посещении, что является традиционным методом оценки соблюдения режима лечения. Методы, успешно используемые для минимизации отказа от участия в исследовании, включая последующие телефонные звонки и доступность 24-пейджерной страницы для обсуждения вопросов, связанных с приемом лекарств и других вопросов, также помогут максимизировать соблюдение режима приема лекарств.