Atomoxetine en uitvoerende functie bij PTSD

Doel 1: Onderzoek naar de impact van ATX op het verbeteren van de uitvoerende functie. Op basis van voorlopige gegevens veronderstellen de onderzoekers dat ATX, vergeleken met placebo, effectiever zal zijn in het verbeteren van EF bij veteranen met PTSS en AD. Om deze hypothese te testen zal een 12 weken durend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek naar ATX worden uitgevoerd onder veteranen met PTSS. De uitkomstmaat zal de analyse zijn van veranderingen in de Behavior Rating Inventory of Executive Function-Adult (BRIEF-A), de responsinhibitietaak, GoNogo (GNG), Trail making en cijferspantests (TMT en DST). De grondgedachte voor dit doel is dat verminderde EF een krachtig risico kan zijn voor resistentie tegen PTSS-behandelingen en een slechte kwaliteit van leven en psychosociaal functioneren (PSF). Daarom kan het verbeteren van EF met ATX uiteindelijk de kwaliteit van leven en PSF van veteranen verbeteren en de invaliditeitsbeoordeling verminderen. De onderzoekers verwachten dat de twaalf weken durende behandeling met ATX de aandachts-, EF- en remmende functie bij veteranen met PTSS aanzienlijk zal verbeteren.

Doel 2: Onderzoek naar de impact van ATX op de verbetering van de kwaliteit van leven en het dagelijks psychosociaal functioneren.

Op basis van literatuur en voorlopige gegevens veronderstellen de onderzoekers dat ATX, vergeleken met placebo, effectiever zal zijn in het verbeteren van de kwaliteit van leven, PSF en invaliditeitsbeoordeling van veteranen. De uitkomstmaat zal de analyse zijn van veranderingen in de kwaliteit van leven bij volwassenen met ADHD (AAQOL-29), WHO Disability Assessment Schedule 2.0 (WHODAS 2.0), The Inventory of Psychosocial Functioning (IPF). De onderzoekers verwachten dat de 12 weken durende behandeling met ATX de kwaliteit van leven en het psychosociale functioneren aanzienlijk zal verbeteren, en de EFD- en AD-gerelateerde invaliditeit aanzienlijk zal verminderen.

Doel 3: Het onderzoeken van de impact van ATX op de algemene behandelingsresultaten van AD en PTSS. De hypothese voor dit doel is dat een succesvolle behandeling van aandachts- en executieve problemen geassocieerd zal zijn met een grotere vermindering van PTSS- en AD-symptomen. Om dit doel te bereiken zullen meer klinische en psychologische beoordelingen worden uitgevoerd, waaronder depressie, angst en andere functionele schalen, zoals CAPS-5-scores, BDI, BAI en CARRS-S:S-aandachtstekortscores om de algehele verbetering van de PTSS te beoordelen. De onderzoekers verwachten dat de significante verbetering van aandacht en uitvoerende functies zal leiden tot een significante verbetering van de algehele PTSD-resultaten.

Rekrutering:

De rekrutering van proefpersonen zal plaatsvinden op drie locaties, waaronder de Ralph H. Johnson (RHJ) VAMC, de Savannah VA Community Based Outpatient Clinic (CBOC) en Hinesville CBOC. De beslissing om drie locaties te gebruiken was gebaseerd op de berekening van de omvang van de onderzoeksgroep, de beschikbaarheid van de beoogde patiëntenpopulatie en de haalbaarheid van het rekruteren van de voorgestelde onderzoeksgroep.

De onderzoekers zullen twee maanden besteden aan het opstarten van het onderzoek; 40 maanden voor actieve werving (10 maanden in jaar 01, 12 maanden in jaar 02 en jaar 03, 6 maanden in jaar 04); 3 maanden voor de patiënten die in de laatste rekruteringsmaand zijn ingeschreven om de behandeling en follow-up te voltooien; 1 maand voor de studieafsluiting; en 6 maanden voor data-analyse. De totale duur van de studie zal 4 jaar bedragen. De onderzoekers zijn van plan om in vier jaar tijd 160 proefpersonen met PTSS te rekruteren, en 20% uitval toe te staan, waarbij uiteindelijk 128 proefpersonen (64 van de RHJ VAMC, 32 van de Savannah CBOC en 32 van de Hinesville CBOC) aan de eindanalyse zullen deelnemen.

De onderzoekers zijn van plan om proefpersonen te rekruteren die poliklinische behandeling zoeken in de VA PTSD Clinician Team (PCT) klinieken en de Mental Health Service Line (MHSL) klinieken bij RHJ VAMC, en bij Savannah en Hinesville CBOCs. De belangrijkste bron van werving zijn verwijzingen naar de PCT-kliniek door het PCT-intaketeam, dat patiënten ook doorverwijst naar de Savannah- en Hinesville-kliniek. Omdat de PI en medeonderzoekers in dit onderzoeksproject directeuren of behandelende artsen zijn in elk van de drie locaties, zullen de onderzoekers direct contact hebben met patiënten die zijn toegewezen aan de PCT-klinieken en MHSL-klinieken. Daarom verwachten de onderzoekers dat er geen problemen zullen optreden bij het werven van elke twee weken één PTSD-persoon bij RHJ VAMC, en één PTSD-persoon per vier weken bij elk van de CBOC's. Deze schatting is zeer redelijk, aangezien de onderzoekers in twee jaar tijd ruim 44 proefpersonen hebben gerekruteerd in de voorlopige studie, uitsluitend bij RHJ VAMC. Uit eerdere onderzoeken van de onderzoekers bleek dat ongeveer 50% van de veteranen met PTSS voldoet aan de ADHD-criteria (Adams et al, 2015). Er zullen ook flyers worden opgehangen in de daarvoor bestemde ruimtes van de VAMC-faciliteiten.

Behandelingsduur:

De dubbelblinde behandeling duurt 12 weken. Studiebezoeken worden gepland in week 2, 5, 9 en 13. Bij elk bezoek zal een veiligheidsbeoordeling, zoals C-SSRS, worden uitgevoerd. Daarnaast zal de C-SSRS ook worden uitgevoerd via wekelijkse telefoongesprekken tussen persoonlijke bezoeken. Patiënten gerandomiseerd na de initiële beoordeling. Deze patiënten zullen tot het einde van de studie worden gevolgd. Na hun laatste bezoek worden de proefpersonen doorverwezen naar hun huisarts voor een klinische vervolgbehandeling. Het vierde behandelingsbezoek en het laatste vervolgbezoek kunnen beide virtueel zijn als de proefpersoon daarvoor kiest. Deze beslissing is optioneel, afhankelijk van de voorkeur van de proefpersoon.

Gegevensverzameling:

Er zal een operatiehandboek en een casusrapportformulier worden ontwikkeld. De locatiestudiecoördinator verzamelt alle gegevens. Nadat de patiënt toestemming heeft gegeven om aan het onderzoek deel te nemen, zal de locatiecoördinator een patiëntencasus aanmaken, dat de toestemmingsformulieren, alle relevante brondocumenten en alle andere informatie die relevant is voor het onderzoek zal bevatten. Bij elk bezoek worden de casusrapportformulieren ingevuld. Dit is een met een wachtwoord beveiligd systeem dat toegankelijk is via het VA-intranet. Het onderzoekspersoneel, inclusief de biostatisticus, statistisch programmeur en databaseprogrammeur, zal toegang hebben om de gegevens te lezen. De informatie die tijdens de proef over de patiënten wordt verzameld, wordt opgeslagen in de Research Database Storage in het Charleston VAMC PTSD-programma. De database zal in de toekomst worden gedeeld met de onderzoekers die bij dit project betrokken zijn, maar informatie die persoonlijke identiteit zou onthullen (naam, adres, telefoonnummer en beveiligingsnummer) zal niet worden vrijgegeven en zal altijd gescheiden worden gehouden van de onderzoeksdatabase.

Primaire gegevensanalyse:

Klinische en demografische kenmerken bij aanvang zullen worden verzameld, en de associatie van kenmerken bij aanvang en klinische voorspellers van studieresultaten zullen worden uitgevoerd met behulp van geschikte regressiemodellen. De onderzoeksresultaten zullen longitudinaal worden verzameld bij de aanvang van het onderzoek, tijdens de onderzoeksbehandeling (week 8, 12) en tijdens de follow-up van het onderzoek (week 16). Continue onderzoeksresultaten (BRIEF-A, TMT en DST (Doel1); AAQoL, IPF en WHODAS (Doel2); CAPS-5 en CARRS (Doel3)) zullen worden beoordeeld met behulp van lineaire regressiemodellen met gemengde effecten (LMM), inclusief alle tijdstippen na randomisatie. Transformaties die gebruik maken van beperkte kubieke splines of fractionele polynomen zullen worden overwogen voor continue modelcovariaten als er een significante afwijking van de lineariteit wordt gedetecteerd. De normaliteit van residuen zal worden beoordeeld aan de hand van Q-Q-plots en wanneer afwijkingen van de normaliteit worden gedetecteerd, zullen geschikte transformaties van niet-parametrische modellering worden gebruikt. Gegeneraliseerde lineaire regressiemodellen met gemengde effecten (GLMM) zullen worden gebruikt voor de beoordeling van telgegevens (GoNoGo-omissie-/commissiefouten, die onoplettendheid en impulsiviteit suggereren). Voor het tellen van GoNoGo-weglatingen en commissiefoutmetingen zal de overspreiding worden geëvalueerd en zullen indien nodig alternatieve modellen (bijvoorbeeld negatief-binomiaal, nul-opgeblazen) worden gebruikt. Verder zal de GoNoGo-taak de latentie tot reactie in de Go-taken registreren. Met de mogelijkheid van temporele trends in de longitudinale verzameling van gegevens (leren) en non-respons tijdens het responsvenster (vaste censuur), zullen overlevingsmodellen met willekeurige effecten worden overwogen om studiegroepverschillen in responstijd (RT) te onderzoeken. taken. Interessante contrasten (eindbehandelingsresultaten) zullen worden beoordeeld met op modellen gebaseerde kleinste kwadraten en bijbehorende standaardfouten. Subgroepanalyses worden vooraf gespecificeerd en als verkennend beschouwd. De heterogeniteit van de behandeling per kliniek zal worden geëvalueerd met behulp van geschikte modellen met interactie tussen klinieken. Er zullen zowel naïeve als aangepaste modellen gepresenteerd worden; Naïeve modellen zullen alleen ontwerpspecifieke covariaten bevatten (studiebezoek, baselinerespons, onderzoekskliniek en behandelingsopdracht indien van toepassing), terwijl voor covariaten aangepaste modellen zullen worden ontwikkeld met behulp van kenmerken waarvan is vastgesteld dat ze significant geassocieerd zijn met onderzoeksresultaten of die eerder bekende confounders zijn. In alle longitudinale modellen zal een behandeling-op-tijd-interactie worden opgenomen om de differentiële respons in de loop van de onderzoeksbehandeling te beoordelen. Wanneer dit significant wordt bevonden, zal een gestratificeerde analyse worden uitgevoerd en de resultaten worden gepresenteerd. Deelnemers die positief reageren op alle Go- en NoGo-taken worden per deelnemer beoordeeld op taaknaleving. Gevoeligheidsanalyses met en zonder deelnemersgegevens zullen worden uitgevoerd om de impact van dergelijke gevallen te beoordelen, hoewel de onderzoekers verwachten dat het aantal gevallen minimaal zal zijn. Om de synchrone relatie tussen primaire onderzoeksresultaten en bijkomende metingen van depressie en angst te beoordelen, zullen tijdsvariërende covariabelen (BAI, BDI) onafhankelijk aan elk model worden toegevoegd en op significantie worden beoordeeld. Verder zal de moderatie van uitkomsten door zowel baseline als gelijktijdige metingen van depressie en angst worden geëvalueerd aan de hand van modelinteractietermen (ATX x depressies/angst). Indien significant, zal gestratificeerde analyse de relatie tussen depressie en angst bij elke uitkomst onderzoeken en vergelijken tussen behandelingsgroepen.

Secundaire gegevensanalyse:

Om te beoordelen of verbeteringen in EF tijdens de onderzoeksbehandeling verband houden met gelijktijdig voorkomende verbetering van de kwaliteit van leven, IPF, PTSS en AD-symptomen, zal LMM worden ontwikkeld, inclusief het tijdsvariërende effect van EF-variabelen (BRIEF-A, GNG) op kwaliteit van leven, WHODAS, IPF ) en op PTSS (CAPS-5) en AD-symptomen (CARRS). Op elk tijdstip van de behandelingsmeting wordt de verandering ten opzichte van de studiebasislijn berekend als een samenvattende maatstaf voorafgaand aan de analyse. Zowel gelijktijdige als vertraagde onafhankelijke variabelen zullen worden beoordeeld op associatie. Na voltooiing van de hierboven beschreven primaire analyse zal de duurzaamheid van de werkzaamheid van de behandeling worden uitgevoerd op basis van de metingen die tijdens het vervolgbezoek van het onderzoek zijn verzameld. Soortgelijke lineaire en gegeneraliseerde lineaire modellen zullen worden ontwikkeld om de resultaten te beoordelen, zoals beschreven in de sectie over primaire gegevensanalyse.

Ontbrekende gegevens:

Ontbrekende gegevens in longitudinale onderzoeken kunnen een problematisch kenmerk zijn, maar kunnen worden verzacht door overwegingen bij het ontwerp van de onderzoeken. Om ontbrekende gegevens en studie-uitval te minimaliseren, zal de nadruk worden gelegd op studievereenvoudiging en verbeterde communicatie tussen studiecoördinatoren en deelnemers. De onderzoekers zullen er alles aan doen om verloop te voorkomen, bijvoorbeeld door telefonische herinneringen voorafgaand aan bezoeken, deelnamecompensatie, flexibele planning en het versterken van de therapietrouw bij elk bezoek. Deze methoden garanderen echter niet dat alle gegevens worden verzameld en er zullen passende analysemethoden worden gebruikt om ontbrekende gegevens op te vangen (bijv. meervoudige toerekening). Bovendien zullen de onderzoekers, in overeenstemming met het ITT-principe, alles in het werk stellen om de beoordelingen voort te zetten voor het gehele verloop van de gerandomiseerde behandeling, zelfs onder degenen die stoppen met deelname aan de aan het onderzoek toegewezen interventie of er niet in slagen de volledige medicatieduur te voltooien.

Gegevenskwaliteitsborging:

REDCap vergemakkelijkt het proces van het verzamelen en opslaan van gegevens, zorgt voor een goede documentatie van variabelen, controleert de geldigheid van gegevens en faciliteert de processen voor het creëren van analytische databases voor statistische analyses. Voor elke variabele zal een reeks bereik- en consistentiecontroles worden ontwikkeld door de biostatisticus in samenwerking met de hoofdonderzoeker en onderzoekscoördinator. De gegevens zullen periodiek (driemaandelijks) worden gecontroleerd op juistheid door twee onafhankelijke gegevensinvoermedewerkers. Discrepanties zullen worden geëvalueerd en eventuele geïdentificeerde fouten zullen worden beoordeeld en opgelost. Gegevensbereiken zullen worden beoordeeld en onderzoek naar uitschieters zal worden uitgevoerd tijdens driemaandelijkse gegevenscontroles. Extreme waarden die plausibel zijn, worden in de analyse behouden. Ongeloofwaardige gegevens zullen worden gemarkeerd voor aanvullende controles (bijvoorbeeld een melding van 500 gerookte sigaretten per dag).

Gegevens- en veiligheidsmonitoring:

Het Data Safety Monitoring Committee (DMC) zal belast worden met het monitoren van deze voorgestelde klinische proef. Dit DMC zal speciaal voor dit onderzoek worden samengesteld. Het DMC zal zorgen voor een voortdurende, onafhankelijke evaluatie van de studievoortgang, inclusief het opbouwen en behouden van deelnemers, het monitoren van bijwerkingen en het data-analyseplan. Het DMC zal bestaan ​​uit minimaal drie deskundigen op het gebied van klinisch onderzoek, waaronder een arts in de interne geneeskunde, een psychiater en een andere klinische wetenschapper met statistische expertise. Het DMC zal in eerste instantie vóór de start van de studie bijeenkomen en zal op dat moment de frequentie van de daaropvolgende beoordelingen bepalen. Er wordt voorgesteld dat het DMC ten minste elke zes maanden bijeenkomt. Naast de bovengenoemde veiligheids- en opbouwparameters zal de DMC ook de volledigheid van de follow-up, de gegevenskwaliteit, protocolafwijkingen en protocolwijzigingen beoordelen. Binnen elk DMC-rapport zal de balans van belangrijke onderzoekskenmerken worden beoordeeld over geblindeerde onderzoeksgroepen (A/B); specifiek ras/etniciteit, basislijn PTSS en AD-metingen. De leeftijd en het geslacht van de deelnemers vormen een randomisatielaag en moeten in evenwicht blijven. Deze zullen echter ook op elke DMC-bijeenkomst worden beoordeeld.

Doseringsschema: Het medicatieschema (40 mg tot 80 mg ATX of placebo) wordt weergegeven in Tabel 3. De uitgifte van geblindeerde medicatie begint bij randomisatie en zal worden verstrekt in week 2, 4, 8 en 12. De initiële dosis ATX is 40 mg of placebo en wordt gedurende één week gegeven. De dosis zal worden getitreerd naar 80 mg of placebo per dag als dit wordt verdragen in de tweede week tot en met week 12.

Medicatieverpakking, toewijzing en uitgifteplan:

Actieve en placebo-ATX (40 mg-capsules) zullen worden ontworpen door Dr. David Shirley bij de Plantation Pharmacy, Charleston SC, en vervolgens geëtiketteerd, verpakt en gedistribueerd door de VA Clinical Research Pharmacy Coordinators. De verpakking zal bestaan ​​uit dozen die ATX of placebo bevatten. Voor de actieve behandelingsperioden worden de capsules verpakt in een doos met een voorraad voor vier weken. Elke doos krijgt een uniek nummer en de doosnummers worden gekoppeld aan hun inhoud (actief of placebo) in een database in het Charleston VAMC. Deze database bevat ook de randomisatiebehandelingsopdracht van elke deelnemer. Bij elke uitgiftebezoeklocatie heeft het personeel via een met een wachtwoord beveiligd Kit Assignment Program toegang tot de SharePoint-website van het onderzoek om boxnummers te verkrijgen voor uitgifte aan een specifieke deelnemer. Om ervoor te zorgen dat elke patiënt dozen krijgt toegewezen gevuld met capsules die overeenkomen met hun behandelopdracht, vereisen alle geblindeerde doostoewijzingen het gebruik van twee unieke patiëntidentificaties. Er zullen gegevens worden bijgehouden van alle verstrekte doses, en veteranen zullen worden gevraagd alle ongebruikte tabletten en lege receptflesjes terug te sturen naar de kliniek ter beoordeling van de therapietrouw.

Beoordeling van naleving en methoden om naleving te maximaliseren:

Medicijnen worden opgeslagen en verstrekt vanuit de VAMC-geneesmiddelenapotheek. Er zullen gegevens worden bijgehouden van alle verstrekte doses, en veteranen zullen worden gevraagd alle ongebruikte tabletten en lege receptflesjes terug te sturen naar de kliniek ter beoordeling van de therapietrouw.

De naleving van de medicatie wordt beoordeeld aan de hand van het aantal geretourneerde capsules in aanwezigheid van de patiënt bij elk bezoek, wat een traditionele methode is om de naleving te beoordelen. Methoden die met succes worden toegepast om het terugtrekken van onderzoeken te helpen minimaliseren, waaronder vervolgtelefoongesprekken en de beschikbaarheid van 24-pager-dekking om medicatiegerelateerde en andere problemen te bespreken, zullen ook helpen de therapietrouw te maximaliseren.