Atomoxetina e funzione esecutiva nel disturbo da stress post-traumatico

Obiettivo 1: esaminare l'impatto dell'ATX nel miglioramento della funzione esecutiva. Sulla base dei dati preliminari, i ricercatori ipotizzano che l'ATX, rispetto al placebo, sarà più efficace nel migliorare l'EF nei veterani con disturbo da stress post-traumatico e AD. Per verificare questa ipotesi, sarà condotto uno studio di 12 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo sull'ATX tra veterani con disturbo da stress post-traumatico. La misura dei risultati sarà l'analisi dei cambiamenti nel Behavior Rating Inventory of Executive Function-Adult (BRIEF-A), il compito di inibizione della risposta, GoNogo (GNG), Trail making e digit span test (TMT e DST). La logica alla base di questo obiettivo è che l’EF ridotta può rappresentare un forte rischio per la resistenza al trattamento del disturbo da stress post-traumatico e una scarsa QoL e funzione psicosociale (PSF), pertanto, il miglioramento dell’EF con ATX può in definitiva migliorare la QoL dei veterani, la PSF e ridurre il punteggio di disabilità. I ricercatori si aspettano che il trattamento di 12 settimane con ATX migliorerà significativamente l'attenzione, l'EF e la funzione inibitoria nei veterani con disturbo da stress post-traumatico.

Obiettivo 2: esaminare l'impatto dell'ATX sul miglioramento della QoL e della funzione psico-sociale quotidiana.

Sulla base della letteratura e dei dati preliminari, i ricercatori ipotizzano che l'ATX, rispetto al placebo, sarà più efficace nel migliorare la qualità di vita, la PSF e il punteggio di disabilità dei veterani. La misura dei risultati sarà l'analisi dei cambiamenti nella qualità della vita dell'ADHD negli adulti-29 (AAQOL-29), il Programma di valutazione della disabilità dell'OMS 2.0 (WHODAS 2.0), L'inventario del funzionamento psicosociale (IPF). I ricercatori si aspettano che il trattamento di 12 settimane con ATX migliorerà significativamente la qualità della vita e la funzione psicosociale e ridurrà significativamente la disabilità correlata all'EFD e all'AD.

Obiettivo 3: esaminare l'impatto dell'ATX sugli esiti complessivi del trattamento di AD e PTSD. L'ipotesi per questo obiettivo è che il successo del trattamento dell'attenzione e dei deficit esecutivi sarà associato a una maggiore riduzione dei sintomi del disturbo da stress post-traumatico e dell'AD. Per raggiungere questo obiettivo, verranno eseguite più valutazioni cliniche e psicologiche tra cui depressione, ansia e altre scale funzionali, come i punteggi CAPS-5, BDI, BAI e CARRS-S:S per valutare il miglioramento complessivo del disturbo da stress post-traumatico. I ricercatori si aspettano che il miglioramento significativo dell’attenzione e delle funzioni esecutive porterà a un miglioramento significativo dei risultati complessivi del disturbo da stress post-traumatico.

Reclutamento:

Il reclutamento dei soggetti avrà luogo in tre siti, tra cui Ralph H. Johnson (RHJ) VAMC, Savannah VA Community Based Outpatient Clinic (CBOC) e Hinesville CBOC. La decisione di utilizzare tre siti si è basata sul calcolo della dimensione del campione di studio, sulla disponibilità della popolazione di pazienti target e sulla fattibilità del reclutamento del campione di studio proposto.

I ricercatori dedicheranno 2 mesi all'avvio dello studio; 40 mesi per il reclutamento attivo (10 mesi nell'anno 01, 12 mesi nell'anno 02 e nell'anno 03, 6 mesi nell'anno 04); 3 mesi per i pazienti arruolati nell'ultimo mese di reclutamento per completare il trattamento e il follow-up; 1 mese per la chiusura dello studio; e 6 mesi per l'analisi dei dati. La durata totale dello studio sarà di 4 anni. I ricercatori prevedono di reclutare 160 soggetti con disturbo da stress post-traumatico in 4 anni e di consentire l'abbandono del 20% con un finale di 128 soggetti (64 dal RHJ VAMC, 32 dal Savannah CBOC e 32 dal Hinesville CBOC) che entrano nell'analisi finale.

Gli investigatori pianificano di reclutare soggetti in cerca di cure ambulatoriali nelle cliniche VA PTSD Clinician Team (PCT) e nelle cliniche Mental Health Service Line (MHSL) presso RHJ VAMC e presso i CBOC di Savannah e Hinesville. La principale fonte di reclutamento saranno i riferimenti alla clinica PCT da parte del team di assunzione PCT, che indirizza anche i pazienti alla clinica di Savannah e Hinesville. Poiché il PI e i coinvestigatori in questo progetto di ricerca sono direttori o medici curanti in ciascuno dei tre siti, i ricercatori avranno un contatto diretto con i pazienti assegnati alle cliniche PCT e alle cliniche MHSL. Pertanto, i ricercatori non prevedono alcuna difficoltà nel reclutare 1 soggetto con disturbo da stress post-traumatico ogni 2 settimane da RHJ VAMC e 1 soggetto con disturbo da stress post-traumatico ogni 4 settimane da ciascuno dei CBOC. Questa stima è molto ragionevole, poiché i ricercatori hanno reclutato oltre 44 soggetti in 2 anni nello studio preliminare solo presso RHJ VAMC. Negli studi precedenti dei ricercatori, è stato riscontrato che circa il 50% dei veterani con disturbo da stress post-traumatico soddisfa i criteri dell'ADHD (Adams et al, 2015). I volantini saranno inoltre affissi nelle aree apposite delle strutture VAMC.

Durata del trattamento:

Il trattamento in doppio cieco durerà 12 settimane. Le visite di studio saranno programmate nelle settimane 2, 5, 9 e 13. La valutazione della sicurezza, come il C-SSRS, sarà condotta ad ogni visita. Inoltre, il C-SSRS sarà condotto anche tramite telefonata settimanale tra le visite di persona. Pazienti randomizzati dopo la valutazione iniziale. Tali pazienti saranno seguiti fino alla fine dello studio. Dopo la visita finale, i soggetti verranno indirizzati al proprio medico di base per un trattamento di follow-up clinico. La quarta visita di trattamento e la visita di follow-up finale possono essere entrambe virtuali se il soggetto sceglie di farlo, questa decisione sarà facoltativa a seconda delle preferenze del soggetto.

Raccolta dati:

Verranno sviluppati un manuale operativo e un modulo di segnalazione dei casi. Il coordinatore dello studio in loco raccoglierà tutti i dati. Dopo il consenso del paziente a partecipare allo studio, il coordinatore del sito creerà un registro del paziente, che conterrà i moduli di consenso, tutti i documenti pertinenti e qualsiasi altra informazione pertinente allo studio. I moduli di segnalazione del caso verranno compilati ad ogni visita. Si tratta di un sistema protetto da password a cui si accede tramite l'intranet VA. Il personale dello studio, compreso il biostatistico, il programmatore statistico, il programmatore del database, avrà accesso in lettura ai dati. Le informazioni raccolte sui pazienti durante il corso dello studio verranno archiviate nel database di ricerca nel programma PTSD VAMC di Charleston. Il database sarà condiviso tra i ricercatori coinvolti in questo progetto in futuro, ma le informazioni che rivelerebbero l'identità personale (nome, indirizzo, telefono e numero di sicurezza) non verranno rilasciate e saranno sempre tenute separate dal database di ricerca.

Analisi dei dati primari:

Verranno raccolte le caratteristiche cliniche e demografiche di base e l'associazione delle caratteristiche di base e dei predittori clinici dei risultati dello studio verrà eseguita utilizzando modelli di regressione appropriati. I risultati dello studio verranno raccolti longitudinalmente al basale dello studio, durante il trattamento in studio (settimane 8, 12) e al follow-up dello studio (settimana 16). I risultati dello studio continuo (BRIEF-A, TMT e DST (Obiettivo 1); AAQoL, IPF e WHODAS (Obiettivo 2); CAPS-5 e CARRS (Obiettivo 3)) saranno valutati utilizzando modelli di regressione lineare a effetti misti (LMM) inclusi tutti punti temporali post-randomizzazione. Le trasformazioni che utilizzano spline cubiche ristrette o polinomi frazionari verranno prese in considerazione per le covariate del modello continuo se viene rilevato uno scostamento significativo dalla linearità. La normalità dei residui sarà valutata attraverso grafici Q-Q e quando verrà rilevata una deviazione dalla normalità, verranno utilizzate trasformazioni appropriate della modellazione non parametrica. Verranno utilizzati modelli di regressione lineare generalizzata a effetti misti (GLMM) per la valutazione dei dati di conteggio (errori di omissione/commissione GoNoGo, che suggeriscono disattenzione e impulsività). Per le misure di errore di omissione e commissione del conteggio GoNoGo, verrà valutata la sovradispersione e verranno utilizzati modelli alternativi (ad esempio, binomiale negativo, gonfiato a zero) secondo necessità. Inoltre, l'attività GoNoGo registrerà la latenza alla risposta nelle attività Go. Con la possibilità di trend temporali nella raccolta longitudinale di dati (apprendimento) così come di mancata risposta durante la finestra di risposta (censura fissa), verranno presi in considerazione modelli di sopravvivenza a effetti casuali per esaminare le differenze del gruppo di studio nel tempo di risposta (RT) al Go compiti. I contrasti di interesse (risultati alla fine del trattamento) saranno valutati con le medie dei minimi quadrati basate sul modello e gli errori standard associati. Le analisi dei sottogruppi saranno pre-specificate e considerate esplorative. L'eterogeneità del trattamento per clinica sarà valutata utilizzando modelli appropriati con interazione clinica per trattamento. Verranno presentati sia i modelli naïve che quelli adattati; i modelli naïve conterranno solo covariate specifiche del disegno (visita dello studio, risposta al basale, clinica dello studio e assegnazione del trattamento, quando appropriato) mentre i modelli aggiustati per le covariate saranno sviluppati utilizzando caratteristiche che sono risultate significativamente associate ai risultati dello studio o che sono fattori di confondimento precedentemente noti. In tutti i modelli longitudinali, verrà incluso un trattamento per interazione temporale per valutare la risposta differenziale nel corso del trattamento in studio e, quando ritenuto significativo, verrà eseguita un'analisi stratificata e verranno presentati i risultati. I partecipanti che rispondono positivamente a tutte le attività Go e NoGo verranno valutati per la conformità alle attività in base al partecipante. Verrà condotta un'analisi di sensibilità con e senza i dati dei partecipanti per valutare l'impatto di tali casi, sebbene gli investigatori si aspettino che il tasso di occorrenza sia minimo. Per valutare la relazione sincrona tra i risultati primari dello studio e le misure concomitanti di depressione e ansia, le covariate variabili nel tempo (BAI, BDI) verranno aggiunte in modo indipendente a ciascun modello e valutate per la significatività. Inoltre, la moderazione dei risultati sia rispetto al basale che con misure concomitanti di depressione e ansia sarà valutata attraverso termini di interazione del modello (ATX x depressioni/ansia). Quando significativa, l'analisi stratificata esaminerà la relazione tra depressione e ansia con ciascun risultato e la confronterà tra i gruppi di trattamento.

Analisi dei dati secondari:

Per valutare se i miglioramenti nell'EF durante il trattamento in studio sono associati al concomitante miglioramento di QoL, IPF, PTSD e sintomi di AD, sarà sviluppato LMM includendo l'effetto variabile nel tempo delle variabili EF (BRIEF-A, GNG) su QoL, WHODAS, IPF ) e sul disturbo da stress post-traumatico (CAPS-5) nonché sui sintomi dell'AD (CARRS). Ad ogni punto temporale di misurazione del trattamento, la variazione rispetto al basale dello studio verrà calcolata come misura riepilogativa prima dell'analisi. Verrà valutata l'associazione sia delle variabili indipendenti concorrenti che ritardate. Dopo il completamento dell'analisi primaria sopra descritta, la durabilità dell'efficacia del trattamento verrà valutata sulle misurazioni raccolte durante la visita di follow-up dello studio. Verranno sviluppati modelli lineari e lineari generalizzati simili per valutare i risultati come descritto nella sezione di analisi dei dati primari.

Dati mancanti:

I dati mancanti negli studi longitudinali possono essere una caratteristica problematica ma possono essere mitigati attraverso considerazioni sulla progettazione dello studio. Per ridurre al minimo i dati mancanti e l'attrito dello studio, verrà data enfasi alla semplificazione dello studio e al miglioramento della comunicazione tra i coordinatori dello studio e i partecipanti. Gli investigatori faranno ogni sforzo per prevenire l'attrito, ad esempio, promemoria telefonici prima delle visite, compenso di partecipazione, programmazione flessibile e rafforzamento dell'adesione ad ogni visita. Tuttavia, questi metodi non garantiscono che tutti i dati verranno raccolti e verranno utilizzati metodi analitici appropriati per accogliere i dati mancanti (ad es. imputazione multipla). Inoltre, in linea con il principio ITT, i ricercatori faranno ogni sforzo per continuare le valutazioni per l'intero ciclo di trattamento randomizzato, anche tra coloro che interrompono la partecipazione all'intervento assegnato allo studio o non riescono a completare l'intero ciclo terapeutico.

Garanzia della qualità dei dati:

REDCap facilita il processo di raccolta e archiviazione dei dati, garantendo un'adeguata documentazione delle variabili, verificando la validità dei dati e facilitando i processi di creazione di database analitici per analisi statistiche. Per ciascuna variabile, il biostatistico svilupperà una serie di controlli di intervallo e coerenza in collaborazione con il ricercatore principale e il coordinatore della ricerca. I dati verranno controllati periodicamente (trimestralmente) per verificarne la correttezza da due addetti indipendenti all'immissione dei dati; le discrepanze verranno valutate e gli eventuali errori identificati verranno sottoposti a revisione e risoluzione. Verranno valutati gli intervalli di dati e l'esame dei valori anomali verrà eseguito durante i controlli trimestrali dei dati. I valori estremi plausibili verranno mantenuti nell'analisi. I dati non plausibili verranno contrassegnati per ulteriori controlli (es. un rapporto di 500 sigarette fumate al giorno).

Monitoraggio dei dati e della sicurezza:

Il comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati (DMC) sarà incaricato di monitorare questo studio clinico proposto. Questo DMC sarà costituito appositamente per questo studio. Il DMC fornirà una valutazione continua e indipendente dei progressi dello studio, compreso l'arruolamento e la fidelizzazione dei partecipanti, il monitoraggio degli eventi avversi e il piano di analisi dei dati. Il DMC sarà composto da un minimo di tre esperti nella ricerca clinica, tra cui un medico di medicina interna, uno psichiatra e un altro scienziato clinico con esperienza statistica. Il DMC si riunirà inizialmente prima dell'avvio dello studio e in quel momento determinerà la frequenza delle revisioni successive. Si propone che il DMC si riunisca almeno ogni 6 mesi. Oltre ai parametri di sicurezza e di competenza sopra indicati, il DMC esaminerà anche la completezza del follow-up, la qualità dei dati, le deviazioni del protocollo e rivedrà le modifiche del protocollo. All'interno di ciascun rapporto DMC, l'equilibrio delle caratteristiche importanti dello studio sarà valutato tra i gruppi di studio in cieco (A/B); in particolare razza/etnia, PTSD di base e misure di AD. L'età e il sesso dei partecipanti rappresentano uno strato di randomizzazione e dovrebbero mantenere un equilibrio, tuttavia, questi verranno valutati anche in ogni riunione del DMC.

Schema di dosaggio: lo schema del farmaco (da 40 mg a 80 mg di ATX o placebo) è mostrato nella Tabella 3. La dispensazione del farmaco in cieco inizierà al momento della randomizzazione e sarà dispensata alle settimane 2, 4, 8 e 12. La dose iniziale di ATX è di 40 mg o placebo e verrà somministrata per una settimana, la dose verrà titolata a 80 mg o placebo al giorno se tollerata nella seconda settimana fino alla settimana 12.

Imballaggio, assegnazione e piano di distribuzione dei farmaci:

L'ATX attivo e il placebo (capsule da 40 mg) saranno progettati dal Dr. David Shirley presso la Plantation Pharmacy, Charleston SC, quindi etichettati, confezionati e distribuiti dai coordinatori della VA Clinical Research Pharmacy. L'imballaggio sarà costituito da scatole contenenti ATX o placebo. Per i periodi di trattamento attivo, le capsule verranno confezionate per contenere una fornitura per quattro settimane. Ogni scatola sarà numerata in modo univoco e i numeri della scatola saranno legati al suo contenuto (attivo o placebo) in un database presso il VAMC di Charleston. Questo database conterrà anche l'assegnazione del trattamento di randomizzazione di ciascun partecipante. Presso ogni sito di visita di distribuzione, il personale accederà tramite un programma di assegnazione dei kit protetto da password sul sito Web SharePoint dello studio per ottenere i numeri di casella per la distribuzione a un partecipante specifico. Per garantire che a ogni paziente vengano assegnate scatole piene di capsule corrispondenti al trattamento assegnato, tutte le assegnazioni di scatole in cieco richiederanno l'uso di due identificatori univoci del paziente. Verranno conservate registrazioni di tutte le dosi dispensate e ai veterani verrà chiesto di restituire tutte le compresse non utilizzate e le fiale di prescrizione vuote alla clinica per la valutazione della conformità al trattamento.

Valutazione della conformità e metodi per massimizzare la conformità:

I farmaci verranno conservati e distribuiti dalla farmacia farmaceutica sperimentale VAMC. Verranno conservate registrazioni di tutte le dosi dispensate e ai veterani verrà chiesto di restituire tutte le compresse non utilizzate e le fiale di prescrizione vuote alla clinica per la valutazione della conformità al trattamento.

La conformità con il farmaco sarà valutata tramite il conteggio delle capsule restituite in presenza del paziente ad ogni visita, che è un metodo tradizionale di valutazione della conformità. I metodi utilizzati con successo per ridurre al minimo i ritiri dallo studio, comprese le telefonate di follow-up e la disponibilità di una copertura di 24 cercapersone per discutere questioni relative ai farmaci e di altro tipo, contribuiranno anche a massimizzare la conformità ai farmaci.