Atomoxetin a výkonná funkce u PTSD

Cíl 1: Prozkoumat vliv ATX na posílení výkonných funkcí. Na základě předběžných údajů vědci předpokládají, že ATX ve srovnání s placebem bude účinnější při zlepšování EF u veteránů s PTSD a AD. K ověření této hypotézy bude mezi veterány s PTSD provedena 12týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie ATX. Měřítkem výsledku budou analýzy změn v inventáři hodnocení chování exekutivních funkcí-dospělí (BRIEF-A), úloha inhibice odezvy, GoNogo (GNG), tvorba stopy a testy rozpětí číslic (TMT a DST). Důvodem pro tento cíl je, že narušená EF může být velkým rizikem pro rezistenci na léčbu PTSD a špatnou QoL a psychosociální funkci (PSF), takže zlepšení EF pomocí ATX může nakonec zlepšit QoL veteránů, PSF a snížit hodnocení invalidity. Vyšetřovatelé očekávají, že 12týdenní léčba ATX významně zlepší pozornost, EF, inhibiční funkce u veteránů s PTSD.

Cíl 2: Zkoumat vliv ATX na zlepšení QoL a každodenní psychosociální funkce.

Na základě literatury a předběžných údajů vyšetřovatelé předpokládají, že ATX ve srovnání s placebem bude účinnější při zlepšování QoL veteránů, PSF a hodnocení invalidity. Měřítkem výsledku budou analýzy změn v kvalitě života dospělých s ADHD-29 (AAQOL-29), WHO Disability Assessment Schedule 2.0 (WHODAS 2.0), The Inventory of Psychosocial Functioning (IPF). Vyšetřovatelé očekávají, že 12týdenní léčba ATX významně zlepší QoL a psychosociální funkce a významně sníží postižení související s EFD a AD.

Cíl 3: Zkoumat vliv ATX na celkové výsledky léčby AD a PTSD. Hypotézou pro tento cíl je, že úspěšná léčba deficitů pozornosti a exekutivy bude spojena s větším snížením symptomů PTSD a AD. K dosažení tohoto cíle bude provedeno více klinických a psychologických hodnocení včetně deprese, úzkosti a dalších funkčních škál, jako je skóre CAPS-5, BDI, BAI a skóre deficitu pozornosti CARRS-S:S, aby bylo možné posoudit celkové zlepšení PTSD. Vyšetřovatelé očekávají, že výrazné zlepšení pozornosti a výkonných funkcí povede k výraznému zlepšení celkových výsledků PTSD.

Nábor:

Nábor subjektů bude probíhat ve třech lokalitách, včetně Ralph H. Johnson (RHJ) VAMC, Savannah VA Community Based Clinic (CBOC) a Hinesville CBOC. Rozhodnutí použít tři místa bylo založeno na výpočtu velikosti studijního vzorku, dostupnosti cílové populace pacientů a proveditelnosti náboru navrhovaného studijního vzorku.

Vyšetřovatelé věnují 2 měsíce studiu start-upu; 40 měsíců pro aktivní nábor (10 měsíců v roce 01, 12 měsíců v roce 02 a roce 03, 6 měsíců v roce 04); 3 měsíce pro pacienty zapsané v posledním náborovém měsíci na dokončení léčby a sledování; 1 měsíc na ukončení studie; a 6 měsíců na analýzu dat. Celková délka studia bude 4 roky. Vyšetřovatelé plánují přijmout 160 subjektů s PTSD za 4 roky a umožnit 20% vyřazení, přičemž konečných 128 subjektů (64 z RHJ VAMC, 32 z CBOC Savannah a 32 z Hinesville CBOC) vstoupí do závěrečné analýzy.

Vyšetřovatelé plánují rekrutovat subjekty hledající ambulantní léčbu na klinikách VA PTSD Clinician Team (PCT) a na klinikách Mental Health Service Line (MHSL) v RHJ VAMC a v Savannah a Hinesville CBOC. Primárním zdrojem náboru budou doporučení na kliniku PCT týmem pro příjem PCT, který také posílá pacienty na kliniku Savannah a Hinesville. Protože PI a spoluřešitelé tohoto výzkumného projektu jsou buď ředitelé nebo ošetřující lékaři v každém ze tří pracovišť, budou mít vyšetřovatelé přímý kontakt s pacienty přidělenými na kliniky PCT a kliniky MHSL. Vyšetřovatelé proto neočekávají žádné potíže při náboru 1 subjektu s PTSD každé 2 týdny z RHJ VAMC a 1 subjektu s PTSD/4 týdny z každého z CBOC. Tento odhad je velmi rozumný, protože vyšetřovatelé rekrutovali více než 44 subjektů během 2 let v předběžné studii pouze na RHJ VAMC. V předchozích studiích vyšetřovatelů bylo zjištěno, že asi 50 % veteránů s PTSD splňuje kritéria ADHD (Adams et al, 2015). Letáky budou také vyvěšeny na příslušných místech zařízení VAMC.

Délka léčby:

Dvojitě zaslepená léčba bude trvat 12 týdnů. Studijní návštěvy budou naplánovány na 2., 5., 9. a 13. týden. Hodnocení bezpečnosti, jako je C-SSRS, bude provedeno při každé návštěvě. Kromě toho bude C-SSRS také probíhat týdenním telefonátem mezi osobními návštěvami. Pacienti byli randomizováni po úvodním hodnocení. Tito pacienti budou sledováni až do konce studie. Po jejich poslední návštěvě budou subjekty odeslány ke svému lékaři primární péče pro následnou klinickou léčbu. 4. léčebná návštěva a poslední následná návštěva mohou být obě virtuální, pokud se tak subjekty rozhodnou, toto rozhodnutí bude volitelné v závislosti na preferencích subjektu.

Sběr dat:

Bude vypracován operační manuál a formulář případové zprávy. Koordinátor studie lokality shromáždí všechna data. Po souhlasu pacienta s účastí ve studii vytvoří koordinátor místa pacientskou knihu případů, která bude obsahovat formuláře souhlasu, všechny relevantní zdrojové dokumenty a jakékoli další informace týkající se studie. Formuláře kazuistiky budou vyplněny při každé návštěvě. Jedná se o systém chráněný heslem, ke kterému se přistupuje prostřednictvím intranetu VA. Pracovníci studie, včetně biostatistika, statistického programátora, databázového programátora, budou mít přístup ke čtení dat. Informace shromážděné o pacientech v průběhu studie budou uloženy v úložišti výzkumné databáze v programu Charleston VAMC PTSD. Databáze bude v budoucnu sdílena mezi výzkumníky zapojenými do tohoto projektu, ale informace, které by odhalily osobní identitu (jméno, adresa, telefon a bezpečnostní číslo), nebudou zveřejněny a budou vždy uchovávány odděleně od výzkumné databáze.

Primární analýza dat:

Budou shromážděny základní klinické a demografické charakteristiky a pomocí vhodných regresních modelů bude provedeno spojení základních charakteristik a klinických prediktorů výsledků studie. Výsledky studie budou shromažďovány podélně na začátku studie, během studijní léčby (8., 12. týden) a při sledování studie (16. týden). Výsledky průběžné studie (BRIEF-A, TMT a DST (Cíl 1); AAQoL, IPF a WHODAS (Cíl 2); CAPS-5 a CARRS (Cíl 3)) budou hodnoceny pomocí lineárních regresních modelů se smíšenými efekty (LMM) včetně všech časové body po randomizaci. Transformace pomocí omezených kubických splajnů nebo zlomkových polynomů budou uvažovány pro spojité modelové kovariáty, pokud bude detekován významný odklon od linearity. Normalita reziduí bude posouzena pomocí Q-Q grafů a při zjištění odchylky od normality budou použity vhodné transformace neparametrického modelování. Zobecněné lineární regresní modely se smíšenými efekty (GLMM) budou využity pro hodnocení počtu dat (chyby GoNoGo opomenutí/provize, naznačující nepozornost a impulzivitu). Pro měření vynechání počtu GoNoGo a chyb provize bude vyhodnocena nadměrná disperze a podle potřeby budou použity alternativní modely (např. záporně binomické, nulové nafouknutí). Úloha GoNoGo dále zaznamená latenci odezvy v úlohách Go. S možností časových trendů v longitudinálním shromažďování dat (učení) a také bez odezvy během okna odezvy (pevná cenzura) budou zváženy modely přežití s ​​náhodnými vlivy, aby se zkoumaly rozdíly studijní skupiny v době odezvy (RT) do Go. úkoly. Kontrasty zájmu (výsledky na konci léčby) budou hodnoceny pomocí nejmenších čtverců založených na modelu a souvisejících standardních chyb. Analýzy podskupin budou předem specifikovány a považovány za průzkumné. Heterogenita léčby podle kliniky bude hodnocena pomocí vhodných modelů s interakcí klinika od léčby. Prezentovány budou jak naivní, tak upravené modely; naivní modely budou obsahovat pouze kovariáty specifické pro návrh (návštěva studie, výchozí odpověď, studijní klinika a přiřazení léčby, je-li to vhodné), zatímco modely upravené pro kovariáty budou vyvinuty s použitím charakteristik, u kterých bylo zjištěno, že jsou významně spojeny s výsledky studie nebo jsou dříve známými zmatky. Ve všech longitudinálních modelech bude zahrnuta interakce léčby podle času, aby se vyhodnotila rozdílná odezva v průběhu studijní léčby, a pokud bude zjištěna významná, provede se stratifikovaná analýza a výsledky se prezentují. Účastníci, kteří kladně reagují na všechny úkoly Go a NoGo, budou posouzeni z hlediska plnění úkolů na základě jednotlivých účastníků. K posouzení dopadu takových případů bude provedena analýza citlivosti s daty účastníků a bez nich, ačkoli vyšetřovatelé očekávají, že míra výskytu bude minimální. K posouzení synchronního vztahu mezi výsledky primární studie a současně se vyskytujícími mírami deprese a úzkosti budou ke každému modelu nezávisle přidány časově proměnné kovariáty (BAI, BDI) a posouzena významnost. Dále bude hodnoceno zmírnění výsledků jak základními, tak souběžnými měřeními deprese a úzkosti pomocí modelových interakčních pojmů (ATX x deprese/úzkost). Pokud je to významné, stratifikovaná analýza prozkoumá vztah mezi depresí a úzkostí s každým výsledkem a porovná se napříč léčebnými skupinami.

Analýza sekundárních dat:

Aby bylo možné posoudit, zda je zlepšení EF během studijní léčby spojeno se současným zlepšením QoL, IPF, PTSD a AD symptomů, bude vyvinuta LMM včetně časově proměnného účinku proměnných EF (BRIEF-A, GNG) na QoL, WHODAS, IPF ) a na PTSD (CAPS-5), stejně jako symptomy AD (CARRS). V každém časovém bodě měření léčby bude před analýzou vypočtena změna od výchozí hodnoty studie jako souhrnné měření. Souběžné i časově zpožděné nezávislé proměnné budou posuzovány z hlediska asociace. Po dokončení primární analýzy popsané výše bude trvanlivost účinnosti léčby provedena na měření shromážděných při následné návštěvě studie. Pro posouzení výsledků budou vyvinuty podobné lineární a zobecněné lineární modely, jak je popsáno v části analýzy primárních dat.

Chybějící údaje:

Chybějící údaje v longitudinálních studiích mohou být problematickým rysem, ale lze je zmírnit zvážením návrhu studie. Aby se minimalizovala chybějící data a opotřebování studie, bude kladen důraz na zjednodušení studie a lepší komunikaci mezi koordinátory studie a účastníky. Vyšetřovatelé vynaloží veškeré úsilí, aby zabránili opotřebení, např. telefonické připomenutí před návštěvami, kompenzace účasti, flexibilní plánování a posílení dodržování při každé návštěvě. Tyto metody však nezaručují, že budou shromážděna všechna data, a budou použity vhodné analytické metody k pokrytí chybějících dat (např. vícenásobná imputace). Kromě toho v souladu s principem ITT vynaloží vyšetřovatelé veškeré úsilí, aby pokračovali v hodnocení celého průběhu randomizované léčby, a to i mezi těmi, kteří se přestanou účastnit intervence s přidělenou intervencí nebo nedokončí celý léčebný cyklus.

Zajištění kvality dat:

REDCap usnadňuje proces shromažďování a ukládání dat, zajišťuje řádnou dokumentaci proměnných, kontrolu platnosti dat a usnadňuje procesy vytváření analytických databází pro statistické analýzy. Pro každou proměnnou vypracuje biostatistik ve spolupráci s hlavním řešitelem a koordinátorem výzkumu soubor kontrol rozsahu a konzistence. Data budou pravidelně (čtvrtletně) kontrolována z hlediska správnosti dvěma nezávislými pracovníky pro zadávání dat a nesrovnalosti budou vyhodnoceny a jakékoli zjištěné chyby budou podrobeny kontrole a vyřešení. Rozsahy dat budou vyhodnoceny a zkoumání odlehlých hodnot bude provedeno během čtvrtletních kontrol dat. Extrémní hodnoty, které jsou věrohodné, budou v analýze zachovány. Nepravděpodobné údaje budou označeny pro dodatečné kontroly (tj. zpráva o 500 vykouřených cigaretách denně).

Sledování dat a bezpečnosti:

Monitorováním této navrhované klinické studie bude pověřen výbor pro monitorování bezpečnosti dat (DMC). Tento DMC bude vytvořen speciálně pro tuto studii. DMC bude zajišťovat průběžné nezávislé hodnocení průběhu studie včetně přírůstku a udržení účastníků, monitorování nežádoucích účinků a plánu analýzy dat. DMC se bude skládat z minimálně tří odborníků na klinický výzkum, včetně interního lékaře, psychiatra a dalšího klinického vědce se statistickou odborností. DMC se nejprve sejde před zahájením studie a v té době určí frekvenci následných kontrol. Navrhuje se, aby se DMC scházelo alespoň každých 6 měsíců. Kromě výše uvedených bezpečnostních a akruálních parametrů bude DMC také přezkoumávat úplnost sledování, kvalitu dat, odchylky protokolu a změny protokolu. V každé zprávě DMC bude posouzena rovnováha důležitých charakteristik studie napříč zaslepenými studijními skupinami (A/B); konkrétně měření rasy/etnické příslušnosti, základní PTSD a AD. Věk a pohlaví účastníků jsou randomizační vrstvou a měly by si zachovat rovnováhu, nicméně i ty budou posuzovány na každém setkání DMC.

Dávkovací schéma: Schéma medikace (40 mg až 80 mg ATX nebo placebo) je uvedeno v tabulce 3. Výdej zaslepené medikace začne při randomizaci a bude vydáván ve 2., 4., 8. a 12. týdnu. Počáteční dávka ATX je 40 mg nebo placebo a bude podávána po dobu jednoho týdne, dávka bude titrována na 80 mg nebo placebo denně, pokud bude tolerována v druhém týdnu až týdnu 12.

Balení, přidělování a výdej léků:

Aktivní a placebo ATX (40mg kapsle) bude navrženo Dr. Davidem Shirleyem v Plantation Pharmacy, Charleston SC, poté bude označeno, zabaleno a distribuováno koordinátory VA Clinical Research Pharmacy Coordinators. Balení se bude skládat z krabic obsahujících buď ATX nebo placebo. Pro období aktivní léčby budou tobolky zabaleny tak, aby obsahovaly zásobu na čtyři týdny. Každá krabice bude jedinečně očíslována a čísla krabic budou spojena s jejich obsahem (aktivním nebo placebem) v databázi v Charleston VAMC. Tato databáze bude také obsahovat randomizační přidělení léčby každého účastníka. Na každé výdejní návštěvě bude personál přistupovat prostřednictvím hesla – zabezpečeného programu Kit Assignment Program na webu SharePoint studie, aby získal čísla krabic pro výdej konkrétnímu účastníkovi. Aby bylo zajištěno, že každému pacientovi budou přiřazeny boxy naplněné kapslí odpovídající jeho přiřazení k léčbě, budou všechna přiřazení zaslepených boxů vyžadovat použití dvou jedinečných identifikátorů pacienta. O všech vydaných dávkách budou vedeny záznamy a veteráni budou požádáni, aby vrátili všechny nepoužité tablety a prázdné lahvičky na předpis na kliniku za účelem posouzení dodržování léčby.

Posouzení shody a metod k maximalizaci shody:

Léky budou skladovány a vydávány z lékárny výzkumných léků VAMC. O všech vydaných dávkách budou vedeny záznamy a veteráni budou požádáni, aby vrátili všechny nepoužité tablety a prázdné lahvičky na předpis na kliniku za účelem posouzení dodržování léčby.

Compliance s medikací bude hodnocena pomocí počtu vrácených tobolek v přítomnosti pacienta při každé návštěvě, což je tradiční metoda hodnocení kompliance. Metody úspěšně využívané k minimalizaci vyřazení ze studie, včetně následných telefonních hovorů, a dostupnost 24stránkového pokrytí pro prodiskutování problémů souvisejících s medikací a dalších problémů také pomohou maximalizovat dodržování léků.