Atomoxetina y función ejecutiva en el trastorno de estrés postraumático

Objetivo 1: examinar el impacto de ATX en la mejora de la función ejecutiva. Según datos preliminares, los investigadores plantean la hipótesis de que ATX, en comparación con placebo, será más eficaz para mejorar la FE en veteranos con trastorno de estrés postraumático y EA. Para probar esta hipótesis, se llevará a cabo un ensayo de 12 semanas, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de ATX entre veteranos con trastorno de estrés postraumático. La medida de resultado serán los análisis de cambios en el Inventario de calificación de comportamiento de la función ejecutiva en adultos (BRIEF-A), la tarea de inhibición de respuesta, GoNogo (GNG), pruebas de seguimiento y de extensión de dígitos (TMT y DST). El fundamento de este objetivo es que la FE deteriorada puede ser un riesgo poderoso para la resistencia al tratamiento del TEPT y la calidad de vida y la función psicosocial (PSF) deficientes; por lo tanto, mejorar la FE con ATX puede, en última instancia, mejorar la calidad de vida de los veteranos, la PSF y reducir la calificación de discapacidad. Los investigadores esperan que el tratamiento de 12 semanas con ATX mejore significativamente la atención, la FE y la función inhibidora en veteranos con trastorno de estrés postraumático.

Objetivo 2: examinar el impacto de ATX en la mejora de la calidad de vida y la función psicosocial diaria.

Según la literatura y los datos preliminares, los investigadores plantean la hipótesis de que ATX, en comparación con el placebo, será más eficaz para mejorar la calidad de vida, el PSF y la calificación de discapacidad de los veteranos. La medida de resultado serán los análisis de los cambios en la calidad de vida del TDAH en adultos-29 (AAQOL-29), el Programa de evaluación de discapacidad de la OMS 2.0 (WHODAS 2.0), el Inventario de funcionamiento psicosocial (IPF). Los investigadores esperan que el tratamiento de 12 semanas con ATX mejore significativamente la calidad de vida y la función psicosocial, y reduzca significativamente la discapacidad relacionada con la EFD y la EA.

Objetivo 3: examinar el impacto de ATX en los resultados generales del tratamiento de la EA y el PTSD. La hipótesis para este objetivo es que el tratamiento exitoso de la atención y los déficits ejecutivos se asociará con una mayor reducción de los síntomas de PTSD y EA. Para lograr este objetivo, se realizarán más evaluaciones clínicas y psicológicas que incluyan depresión, ansiedad y otras escalas funcionales, como puntuaciones CAPS-5, BDI, BAI y CARRS-S:S de déficit de atención para evaluar la mejora general del PTSD. Los investigadores esperan que la mejora significativa de la atención y la función ejecutiva conduzca a una mejora significativa de los resultados generales del trastorno de estrés postraumático.

Reclutamiento:

El reclutamiento de sujetos se llevará a cabo en tres sitios, incluido Ralph H. Johnson (RHJ) VAMC, la clínica ambulatoria comunitaria (CBOC) de Savannah VA y Hinesville CBOC. La decisión de utilizar tres sitios se basó en el cálculo del tamaño de la muestra del estudio, la disponibilidad de la población de pacientes objetivo y la viabilidad de reclutar la muestra del estudio propuesta.

Los investigadores dedicarán 2 meses al inicio del estudio; 40 meses para reclutamiento activo (10 meses en el año 01, 12 meses en el año 02 y año 03, 6 meses en el año 04); 3 meses para que los pacientes inscritos en el último mes de reclutamiento completen el tratamiento y seguimiento; 1 mes para el cierre del estudio; y 6 meses para el análisis de datos. La duración total del estudio será de 4 años. Los investigadores planean reclutar 160 sujetos con PTSD en 4 años y permitir un abandono del 20% con un final de 128 sujetos (64 del RHJ VAMC, 32 del CBOC de Savannah y 32 del CBOC de Hinesville) ingresando al análisis final.

Los investigadores planean reclutar sujetos que busquen tratamiento ambulatorio en las clínicas del Equipo clínico de PTSD (PCT) de VA y las clínicas de la Línea de servicios de salud mental (MHSL) en RHJ VAMC y en los CBOC de Savannah y Hinesville. La principal fuente de reclutamiento serán las derivaciones a clínicas de PCT por parte del equipo de admisión de PCT, que también deriva a los pacientes a las clínicas de Savannah y Hinesville. Como el IP y los coinvestigadores de este proyecto de investigación son directores o médicos tratantes en cada uno de los tres sitios, los investigadores tendrán contacto directo con los pacientes asignados a las clínicas PCT y MHSL. Por lo tanto, los investigadores no prevén dificultades para reclutar 1 sujeto con PTSD cada 2 semanas de RHJ VAMC y 1 sujeto con PTSD cada 4 semanas de cada uno de los CBOC. Esta estimación es muy razonable, ya que los investigadores reclutaron a más de 44 sujetos en 2 años en el estudio preliminar únicamente en RHJ VAMC. En estudios anteriores de los investigadores, se encontró que alrededor del 50% de los veteranos con trastorno de estrés postraumático cumplían con los criterios de TDAH (Adams et al, 2015). También se publicarán folletos en áreas apropiadas de las instalaciones de VAMC.

Duración del tratamiento:

El tratamiento doble ciego tendrá una duración de 12 semanas. Las visitas de estudio se programarán en las semanas 2, 5, 9 y 13. En cada visita se realizará una evaluación de seguridad, como C-SSRS. Además, la C-SSRS también se realizará mediante una llamada telefónica semanal entre visitas en persona. Pacientes aleatorizados después de la evaluación inicial. Esos pacientes serán seguidos hasta el final del estudio. Después de su visita final, los sujetos serán remitidos a su médico de atención primaria para un tratamiento de seguimiento clínico. La cuarta visita de tratamiento y la visita de seguimiento final pueden ser virtuales si el sujeto así lo decide, esta decisión será opcional según la preferencia del sujeto.

Recopilación de datos:

Se desarrollará un manual de operaciones y un formulario de informe de casos. El coordinador del estudio del sitio recopilará todos los datos. Después de que el paciente dé su consentimiento para participar en el estudio, el coordinador del sitio creará un libro de casos del paciente, que contendrá los formularios de consentimiento, todos los documentos fuente relevantes y cualquier otra información pertinente al estudio. Los formularios de informe de caso se completarán en cada visita. Este es un sistema protegido con contraseña al que se accede a través de la intranet de VA. El personal del estudio, incluido el bioestadístico, el programador estadístico y el programador de bases de datos, tendrán acceso para leer los datos. La información recopilada sobre los pacientes durante el curso del ensayo se almacenará en el almacenamiento de la base de datos de investigación del programa Charleston VAMC PTSD. La base de datos se compartirá entre los investigadores involucrados en este proyecto en el futuro, pero la información que revelaría la identidad personal (nombre, dirección, teléfono y número de seguridad) no se divulgará y siempre se mantendrá separada de la base de datos de la investigación.

Análisis de datos primarios:

Se recopilarán las características clínicas y demográficas iniciales y se realizará la asociación de las características iniciales y los predictores clínicos de los resultados del estudio utilizando modelos de regresión apropiados. Los resultados del estudio se recopilarán longitudinalmente al inicio del estudio, durante el tratamiento del estudio (semanas 8, 12) y en el seguimiento del estudio (semana 16). Los resultados continuos del estudio (BRIEF-A, TMT y DST (Aim1); AAQoL, IPF y WHODAS (Aim2); CAPS-5 y CARRS (Aim3)) se evaluarán utilizando modelos de regresión lineal de efectos mixtos (LMM) que incluyen todos puntos de tiempo posteriores a la aleatorización. Se considerarán transformaciones que utilicen splines cúbicos restringidos o polinomios fraccionarios para las covariables del modelo continuo si se detecta una desviación significativa de la linealidad. La normalidad de los residuos se evaluará mediante gráficos Q-Q y cuando se detecte una desviación de la normalidad, se utilizarán transformaciones apropiadas de modelos no paramétricos. Se utilizarán modelos de regresión lineal generalizada de efectos mixtos (GLMM) para evaluar los datos de recuento (errores de omisión/comisión de GoNoGo, que sugieren falta de atención e impulsividad). Para contar las medidas de error de comisión y omisión de GoNoGo, se evaluará la sobredispersión y se utilizarán modelos alternativos (por ejemplo, binomial negativo, inflado en cero) según sea necesario. Además, la tarea GoNoGo registrará la latencia de respuesta en las tareas Go. Con la posibilidad de tendencias temporales en la recopilación longitudinal de datos (aprendizaje), así como de falta de respuesta durante la ventana de respuesta (censura fija), se considerarán modelos de supervivencia de efectos aleatorios para examinar las diferencias de los grupos de estudio en el tiempo de respuesta (RT) para ir tareas. Los contrastes de intereses (resultados del final del tratamiento) se evaluarán con medias de mínimos cuadrados basadas en modelos y errores estándar asociados. Los análisis de subgrupos se especificarán previamente y se considerarán exploratorios. La heterogeneidad del tratamiento por clínica se evaluará utilizando modelos apropiados con interacción clínica por tratamiento. Se presentarán modelos tanto ingenuos como ajustados; Los modelos ingenuos contendrán únicamente covariables específicas del diseño (visita del estudio, respuesta inicial, clínica del estudio y asignación de tratamiento cuando corresponda), mientras que los modelos ajustados por covariables se desarrollarán utilizando características que se encontraron asociadas significativamente con los resultados del estudio o que son factores de confusión previamente conocidos. En todos los modelos longitudinales, se incluirá una interacción de tratamiento por tiempo para evaluar la respuesta diferencial durante el transcurso del tratamiento del estudio y, cuando se encuentre significativo, se realizará un análisis estratificado y se presentarán los resultados. Los participantes que respondan positivamente a todas las tareas Go y NoGo serán evaluados para determinar el cumplimiento de la tarea por participante. Se realizarán análisis de sensibilidad con y sin datos de los participantes para evaluar el impacto de tales casos, aunque los investigadores esperan que la tasa de ocurrencia sea mínima. Para evaluar la relación sincrónica entre los resultados primarios del estudio y las medidas concurrentes de depresión y ansiedad, se agregarán covariables que varían en el tiempo (BAI, BDI) de forma independiente a cada modelo y se evaluará su importancia. Además, la moderación de los resultados tanto por medidas iniciales como concurrentes de depresión y ansiedad se evaluarán a través de términos de interacción modelo (ATX x depresiones/ansiedad). Cuando sea significativo, el análisis estratificado examinará la relación entre la depresión y la ansiedad con cada resultado y se comparará entre los grupos de tratamiento.

Análisis de datos secundarios:

Para evaluar si las mejoras en la FE durante el tratamiento del estudio están asociadas con la mejora concurrente de los síntomas de la calidad de vida, la FPI, el trastorno de estrés postraumático y la EA, se desarrollará LMM, incluido el efecto variable en el tiempo de las variables de FE (BRIEF-A, GNG) sobre la calidad de vida, WHODAS, FPI ) y sobre el trastorno de estrés postraumático (CAPS-5), así como sobre los síntomas de la EA (CARRS). En cada momento de medición del tratamiento, el cambio desde el inicio del estudio se calculará como una medida resumida antes del análisis. Se evaluarán las variables independientes tanto concurrentes como retrasadas en el tiempo para determinar su asociación. Una vez completado el análisis primario descrito anteriormente, la durabilidad de la eficacia del tratamiento se realizará según las mediciones recopiladas en la visita de seguimiento del estudio. Se desarrollarán modelos lineales y lineales generalizados similares para evaluar los resultados como se describe en la sección de análisis de datos primarios.

Datos faltantes:

Los datos faltantes en los estudios longitudinales pueden ser una característica problemática, pero pueden mitigarse mediante consideraciones de diseño del estudio. Para minimizar los datos faltantes y el abandono del estudio, se enfatizará la simplificación del estudio y la mejora de la comunicación entre los coordinadores del estudio y los participantes. Los investigadores harán todo lo posible para evitar el desgaste, por ejemplo, recordatorios telefónicos antes de las visitas, compensación por participación, programación flexible y refuerzo de la adherencia en cada visita. Sin embargo, estos métodos no garantizan que se recopilarán todos los datos y se emplearán métodos analíticos apropiados para dar cabida a los datos faltantes (p. ej. imputación múltiple). Además, de acuerdo con el director de ITT, los investigadores harán todo lo posible para continuar con las evaluaciones durante todo el ciclo de tratamiento aleatorio, incluso entre aquellos que dejan de participar en la intervención asignada al estudio o no completan el ciclo completo de medicación.

Garantía de calidad de datos:

REDCap facilita el proceso de recopilación y almacenamiento de datos, asegurando la documentación adecuada de las variables, verificando la validez de los datos y facilitando los procesos de creación de bases de datos analíticas para análisis estadísticos. Para cada variable, el bioestadístico desarrollará un conjunto de controles de rango y consistencia junto con el investigador principal y el coordinador de investigación. Los datos serán auditados periódicamente (trimestralmente) para determinar su exactitud por dos personas independientes que ingresan datos, se evaluarán las discrepancias y cualquier error identificado se someterá a revisión y resolución. Se evaluarán los rangos de datos y se realizarán exámenes de valores atípicos durante las verificaciones de datos trimestrales. Los valores extremos que sean plausibles se conservarán en el análisis. Los datos inverosímiles se marcarán para realizar controles adicionales (es decir, un informe de 500 cigarrillos fumados al día).

Monitoreo de datos y seguridad:

El comité de seguimiento de la seguridad de los datos (DMC) se encargará de supervisar este ensayo clínico propuesto. Este DMC se constituirá específicamente para este estudio. El DMC proporcionará una evaluación independiente y continua del progreso del estudio, incluida la acumulación y retención de participantes, el seguimiento de eventos adversos y el plan de análisis de datos. El DMC estará compuesto por un mínimo de tres expertos en investigación clínica, incluido un médico de medicina interna, un psiquiatra y otro científico clínico con experiencia en estadística. El DMC se reunirá inicialmente antes del inicio del estudio y en ese momento determinará la frecuencia de las revisiones posteriores. Se propone que el DMC se reúna al menos cada 6 meses. Además de los parámetros de seguridad y acumulación mencionados anteriormente, el DMC también revisará la integridad del seguimiento, la calidad de los datos, las desviaciones del protocolo y revisará las modificaciones del protocolo. Dentro de cada informe de DMC, se evaluará el equilibrio de las características importantes del estudio en los grupos de estudio ciegos (A/B); específicamente raza/etnicidad, medidas de referencia de PTSD y AD. La edad y el sexo de los participantes son estratos de aleatorización y deben mantener el equilibrio; sin embargo, estos también se evaluarán en cada reunión del DMC.

Calendario de dosificación: El calendario de medicación (40 mg a 80 mg de ATX o placebo) se muestra en la Tabla 3. La dispensación de la medicación ciega comenzará en el momento de la aleatorización y se dispensará en las semanas 2, 4, 8 y 12. La dosis inicial de ATX es de 40 mg o placebo y se administrará durante una semana; la dosis se ajustará a 80 mg o placebo al día si se tolera desde la segunda semana hasta la semana 12.

Plan de Envasado, Asignación y Dispensación de Medicamentos:

El ATX activo y el placebo (cápsulas de 40 mg) serán diseñados por el Dr. David Shirley en Plantation Pharmacy, Charleston SC, luego etiquetados, empaquetados y distribuidos por los coordinadores de farmacia de investigación clínica de VA. El embalaje consistirá en cajas que contienen ATX o placebo. Para los períodos de tratamiento activo, las cápsulas se empaquetarán para contener un suministro de cuatro semanas. Cada caja tendrá un número único y los números de las cajas estarán vinculados a su contenido (activo o placebo) en una base de datos en Charleston VAMC. Esta base de datos también contendrá la asignación de tratamiento aleatorio de cada participante. En cada sitio de visita de dispensación, el personal accederá mediante un programa de asignación de kits protegido con contraseña en el sitio web de SharePoint del estudio para obtener números de casilla para dispensar a un participante específico. Para garantizar que a cada paciente se le asignen cajas llenas de cápsulas correspondientes a su tratamiento asignado, todas las asignaciones de cajas ciegas requerirán el uso de dos identificadores únicos de paciente. Se mantendrán registros de todas las dosis dispensadas y se pedirá a los veteranos que devuelvan todas las tabletas no utilizadas y los viales de prescripción vacíos a la clínica para evaluar el cumplimiento del tratamiento.

Evaluación del Cumplimiento y Métodos para Maximizar el Cumplimiento:

Los medicamentos se almacenarán y dispensarán en la farmacia de medicamentos en investigación del VAMC. Se mantendrán registros de todas las dosis dispensadas y se pedirá a los veteranos que devuelvan todas las tabletas no utilizadas y los viales de prescripción vacíos a la clínica para evaluar el cumplimiento del tratamiento.

El cumplimiento de la medicación se evaluará mediante el recuento de cápsulas devueltas en presencia del paciente en cada visita, que es un método tradicional de evaluación del cumplimiento. Los métodos utilizados con éxito para ayudar a minimizar los retiros del estudio, incluidas las llamadas telefónicas de seguimiento y la disponibilidad de una cobertura de 24 páginas para discutir temas relacionados con la medicación y otros, también ayudarán a maximizar el cumplimiento de la medicación.