托莫西汀与 PTSD 中的执行功能

目标 1：检查 ATX 在增强执行功能方面的影响。 根据初步数据，研究人员推测，与安慰剂相比，ATX 将更有效地改善患有 PTSD 和 AD 的退伍军人的 EF。 为了检验这一假设，将在患有 PTSD 的退伍军人中进行为期 12 周的随机、双盲、安慰剂对照 ATX 试验。 结果测量将是对成人执行功能行为评定量表 (BRIEF-A)、反应抑制任务、GoNogo (GNG)、轨迹制作和数字跨度测试（TMT 和 DST）的变化进行分析。 这一目标的基本原理是，EF 受损可能会导致 PTSD 治疗抵抗、生活质量和心理社会功能 (PSF) 较差，因此，用 ATX 改善 EF 可能最终会改善退伍军人的 QoL、PSF，并降低残疾等级。 研究人员预计，为期 12 周的 ATX 治疗将显着改善患有 PTSD 的退伍军人的注意力、EF 和抑制功能。

目标 2：检查 ATX 对改善生活质量和日常心理社会功能的影响。

根据文献和初步数据，研究人员推测，与安慰剂相比，ATX 将更有效地改善退伍军人的生活质量、PSF 和残疾评级。 结果衡量将是对成人 ADHD 生活质量 29 (AAQOL-29)、世界卫生组织残疾评估表 2.0 (WHODAS 2.0)、心理社会功能清单 (IPF) 变化的分析。 研究人员预计，为期 12 周的 ATX 治疗将显着改善生活质量和社会心理功能，并显着减少 EFD 和 AD 相关残疾。

目标 3：检查 ATX 对 AD 和 PTSD 总体治疗结果的影响。 该目标的假设是，成功治疗注意力和执行缺陷将与创伤后应激障碍和阿尔茨海默病症状的更大程度减少相关。 为了实现这一目标，将进行更多的临床和心理评估，包括抑郁、焦虑和其他功能量表，如CAPS-5评分、BDI、BAI和CARRS-S:S注意力缺陷评分，以评估PTSD的整体改善情况。 研究人员预计，注意力和执行功能的显着改善将导致创伤后应激障碍 (PTSD) 总体结果的显着改善。

招聘：

受试者招募将在三个地点进行，包括 Ralph H. Johnson (RHJ) VAMC、萨凡纳 VA 社区门诊诊所 (CBOC) 和 Hinesville CBOC。 使用三个中心的决定是基于研究样本量的计算、目标患者群体的可用性以及招募拟议研究样本的可行性。

研究人员将花费 2 个月的时间来研究启动；主动招募40个月（01年10个月，02年和03年12个月，04年6个月）；最后招募月份入组的患者需要3个月完成治疗和随访；研究结束时间为 1 个月；以及 6 个月的数据分析时间。 学习总长度为4年。 研究人员计划在 4 年内招募 160 名患有 PTSD 的受试者，并允许 20% 的退出率，最终有 128 名受试者（64 名来自 RHJ VAMC、32 名来自萨凡纳 CBOC、32 名来自 Hinesville CBOC）进入最终分析。

研究人员计划招募在 VA PTSD 临床医生团队 (PCT) 诊所、RHJ VAMC 以及萨凡纳和海恩斯维尔 CBOC 的心理健康服务热线 (MHSL) 诊所寻求门诊治疗的受试者。 招募的主要来源将是 PCT 接收团队转介的 PCT 诊所，该团队还将患者转介至萨凡纳和海恩斯维尔诊所。 由于该研究项目的 PI 和共同研究人员都是三个中心的主任或主治医师，因此研究人员将与分配到 PCT 诊所和 MHSL 诊所的患者直接接触。 因此，研究人员预计从 RHJ VAMC 每 2 周招募 1 名 PTSD 受试者，从每个 CBOC 每 4 周招募 1 名 PTSD 受试者不会有困难。 这一估计非常合理，因为研究人员仅在 RHJ VAMC 的初步研究中就在 2 年内招募了超过 44 名受试者。 在研究人员之前的研究中，发现大约 50% 患有 PTSD 的退伍军人符合 ADHD 标准（Adams 等，2015）。 传单还将张贴在 VAMC 设施的适当区域。

治疗持续时间：

双盲治疗将持续12周。 研究访问将安排在第 2、5、9 和 13 周。 每次访视时都会进行安全评估，例如 C-SSRS。 此外，C-SSRS 还将通过每周在面对面访问之间进行电话通话的方式进行。 初步评估后将患者随机分组。 这些患者将被跟踪直至研究结束。 在最后一次就诊后，受试者将被转介给他们的初级保健医生进行临床后续治疗。 如果受试者选择这样做，第四次治疗就诊和最后一次随访都可以是虚拟的，该决定将根据受试者的偏好而可选。

数据收集：

将制定操作手册和案例报告表。 现场研究协调员将收集所有数据。 在患者同意参与研究后，中心协调员将创建患者案例手册，其中包含同意书、所有相关源文件以及与研究相关的任何其他信息。 病例报告表将在每次就诊时填写。 这是一个受密码保护的系统，可通过 VA 内联网访问。 研究人员，包括生物统计学家、统计程序员、数据库程序员，将有权读取数据。 试验过程中收集的有关患者的信息将存储在查尔斯顿 VAMC PTSD 项目的研究数据库存储中。 该数据库将来将在参与该项目的研究人员之间共享，但会泄露个人身份的信息（姓名、地址、电话和安全号码）将不会被发布，并且将始终与研究数据库分开保存。

主要数据分析：

将收集基线临床和人口特征，并利用适当的回归模型将基线特征与研究结果的临床预测因子关联起来。 研究结果将在研究基线、研究治疗期间（第 8、12 周）和研究随访时（第 16 周）纵向收集。 连续研究结果（BRIEF-A、TMT 和 DST（目标 1）；AAQoL、IPF 和 WHODAS（目标 2）；CAPS-5 和 CARRS（目标 3））将利用线性混合效应回归模型 (LMM) 进行评估，包括所有随机化后时间点。 如果检测到显着偏离线性，将考虑对连续模型协变量使用受限三次样条或分数多项式进行变换。 残差的正态性将通过 Q-Q 图进行评估，当检测到偏离正态性时，将利用非参数模型的适当转换。 广义线性混合效应回归模型 (GLMM) 将用于评估计数数据（GoNoGo 遗漏/委托错误，表明注意力不集中和冲动）。 对于计数 GoNoGo 遗漏和佣金错误测量，将评估过度分散并根据需要使用替代模型（例如负二项式、零膨胀）。 此外，GoNoGo 任务将记录 Go 任务中响应的延迟。 由于数据纵向收集（学习）中存在时间趋势以及响应窗口期间无响应（固定审查）的可能性，将考虑使用随机效应生存模型来检查研究组对 Go 的响应时间 (RT) 的差异任务。 将使用基于模型的最小二乘均值和相关标准误差来评估感兴趣的对比（治疗结束结果）。 亚组分析将被预先指定并被视为探索性的。 将使用具有临床与治疗相互作用的适当模型来评估临床治疗的异质性。 将会展示原始模型和调整后的模型；朴素模型将仅包含设计特定的协变量（研究访视、基线反应、研究临床和适当时的治疗分配），而协变量调整模型将使用被发现与研究结果显着相关或先前已知的混杂因素的特征来开发。 在所有纵向模型中，将包括按时间交互的治疗，以评估研究治疗过程中的差异反应，当发现显着时，将进行分层分析并呈现结果。 对所有 Go 和 NoGo 任务做出积极响应的参与者将根据每个参与者的任务合规性进行评估。 尽管研究人员预计发生率极低，但仍将进行有或没有参与者数据的敏感性分析，以评估此类情况的影响。 为了评估主要研究结果与同时发生的抑郁和焦虑测量之间的同步关系，时变协变量（BAI、BDI）将独立添加到每个模型中并评估其显着性。 此外，将通过模型交互项（ATX x 抑郁/焦虑）评估基线以及抑郁和焦虑的同时测量结果的调节。 当显着时，分层分析将检查抑郁和焦虑与每个结果之间的关系，并在治疗组之间进行比较。

二次数据分析：

为了评估研究治疗期间 EF 的改善是否与同时发生的 QoL、IPF、PTSD 和 AD 症状改善相关，将开发 LMM，包括 EF 变量（BRIEF-A、GNG）对 QoL、WHODAS、IPF 的时变影响）和 PTSD（CAPS-5）以及 AD 症状（CARRS）。 在每个治疗测量时间点，将计算相对于研究基线的变化作为分析之前的汇总测量。 同时和时间滞后的自变量都将被评估关联性。 完成上述初步分析后，将根据研究随访中收集的测量结果进行治疗效果的持久性。 将开发类似的线性和广义线性模型来评估主要数据分析部分中所述的结果。

缺失数据：

纵向研究中的数据缺失可能是一个有问题的特征，但可以通过研究设计考虑来缓解。 为了最大限度地减少数据缺失和研究流失，将强调研究简化和加强研究协调员与参与者之间的沟通。 研究者将尽一切努力防止人员流失，例如访视前电话提醒、参与补偿、灵活安排以及加强每次访视的依从性。 然而，这些方法并不能确保收集所有数据，并且将采用适当的分析方法来容纳丢失的数据（例如， 多重插补）。 此外，根据 ITT 原则，研究人员将尽一切努力继续评估整个随机治疗过程，即使是那些停止参与研究指定干预或未能完成完整用药时间过程的患者。

数据质量保证：

REDCap 促进了收集和存储数据的过程，确保变量的正确记录，检查数据的有效性，并促进了创建用于统计分析的分析数据库的过程。 对于每个变量，生物统计学家将与首席研究员和研究协调员一起制定一套范围和一致性检查。 两名独立数据输入人员将定期（每季度）审核数据的正确性，并对差异进行评估，发现的任何错误都将接受审查和解决。 将评估数据范围，并在季度数据检查期间对异常值进行检查。 合理的极值将保留在分析中。 不可信的数据将被标记以进行额外检查（即每天吸 500 支香烟的报告）。

数据和安全监控：

数据安全监测委员会（DMC）将负责监测这项拟议的临床试验。 该 DMC 将专门为本研究而设立。 DMC 将对研究进展进行持续的独立评估，包括参与者的增加和保留、不良事件监测和数据分析计划。 DMC 将由至少三名临床研究专家组成，包括一名内科医生、一名精神科医生和另一名具有统计专业知识的临床科学家。 DMC 将在研究启动前举行初步会议，届时将确定后续审查的频率。 建议 DMC 至少每 6 个月召开一次会议。 除了上述安全性和应计参数外，DMC 还将审查随访的完整性、数据质量、方案偏差，并审查方案修改。 在每份 DMC 报告中，将在盲法研究组 (A/B) 之间评估重要研究特征的平衡；特别是种族/民族、基线 PTSD 和 AD 测量。 参与者的年龄和性别是随机分层，应保持平衡，但是，这些也将在每次 DMC 会议上进行评估。

给药时间表：药物（40mg 至 80mg ATX 或安慰剂）时间表如表 3 所示。盲法药物的分配将从随机开始，并在第 2、4、8 和 12 周时分配。 ATX 的初始剂量为 40mg 或安慰剂，服用一周，如果在第二周至第 12 周耐受，剂量将滴定至每天 80mg 或安慰剂。

药物包装、分配和分发计划：

活性和安慰剂 ATX（40 毫克胶囊）将由南卡罗来纳州查尔斯顿 Plantation 药房的 David Shirley 博士设计，然后由 VA 临床研究药房协调员贴标签、包装和分发。 包装由装有 ATX 或安慰剂的盒子组成。 在积极治疗期间，胶囊将装在盒中以容纳四个星期的用量。 每个盒子都会有唯一的编号，盒子编号将与其内容（活性或安慰剂）关联到查尔斯顿 VAMC 的数据库中。 该数据库还将包含每个参与者的随机治疗分配。 在每个配药访问站点，工作人员将通过研究的 SharePoint 网站上的受密码保护的试剂盒分配程序进行访问，以获得用于向特定参与者配药的盒子编号。 为了确保每个患者都被分配到装有与其治疗分配相对应的胶囊的盒子，所有盲盒分配都需要使用两个唯一的患者标识符。 将保留所有配发剂量的记录，退伍军人将被要求将所有未使用的药片和空处方瓶返回诊所，以评估治疗依从性。

合规性评估和最大化合规性的方法：

药物将从 VAMC 研究药物药房储存和分发。 将保留所有配发剂量的记录，退伍军人将被要求将所有未使用的药片和空处方瓶返回诊所，以评估治疗依从性。

每次就诊时，将在患者在场的情况下通过返回的胶囊计数来评估药物依从性，这是依从性评估的传统方法。 成功利用的方法有助于最大限度地减少研究退出，包括后续电话以及提供 24 寻呼机报道来讨论药物相关和其他问题，也将有助于最大限度地提高药物依从性。