Atomoxetin och verkställande funktion vid PTSD

Mål 1: Att undersöka effekten av ATX för att förbättra den verkställande funktionen. Baserat på preliminära data antar utredarna att ATX, jämfört med placebo, kommer att vara effektivare för att förbättra EF hos veteraner med PTSD och AD. För att testa denna hypotes kommer en 12-veckors, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av ATX att genomföras bland veteraner med PTSD. Resultatmåttet kommer att vara analyser av förändringar i Behavior Rating Inventory of Executive Function-Adult (BRIEF-A), responsinhiberingsuppgiften, GoNogo (GNG), Trail making och sifferspan-test (TMT och DST). Skälet för detta mål är att nedsatt EF kan vara en kraftig risk för PTSD-behandlingsresistens och dålig livskvalitet och psykosocial funktion (PSF), därför kan en förbättring av EF med ATX i slutändan förbättra Veterans QoL, PSF och minska funktionsnedsättningen. Utredarna förväntar sig att den 12 veckor långa behandlingen med ATX avsevärt kommer att förbättra uppmärksamhet, EF, hämmande funktion hos veteraner med PTSD.

Mål 2: Att undersöka effekten av ATX på förbättring av livskvalitet och daglig psykosocial funktion.

Baserat på litteratur och preliminära data antar utredarna att ATX, jämfört med placebo, kommer att vara effektivare för att förbättra veteranernas livskvalitet, PSF och funktionshinder. Resultatmåttet kommer att vara analyserna av förändringar i Adult ADHD Quality of Life-29 (AAQOL-29), WHO Disability Assessment Schedule 2.0 (WHODAS 2.0), The Inventory of Psychosocial Functioning (IPF). Utredarna förväntar sig att 12-veckorsbehandlingen med ATX avsevärt kommer att förbättra QoL och psykosocial funktion, och avsevärt minska EFD och AD-relaterade funktionshinder.

Syfte 3: Att undersöka effekten av ATX på övergripande behandlingsresultat för AD och PTSD. Hypotesen för detta mål är att framgångsrik behandling av uppmärksamhet och exekutiv underskott kommer att förknippas med en större minskning av PTSD och AD-symtom. För att uppnå detta mål kommer fler kliniska och psykologiska bedömningar, inklusive depression, ångest och andra funktionsskalor, såsom CAPS-5-poäng, BDI, BAI och CARRS-S:S uppmärksamhetsbristpoäng att utföras för att bedöma den totala förbättringen av PTSD. Utredarna förväntar sig att den betydande förbättringen av uppmärksamhet och exekutiv funktion kommer att leda till en betydande förbättring av övergripande PTSD-resultat.

Rekrytering:

Rekrytering av försökspersoner kommer att ske på tre platser, inklusive Ralph H. Johnson (RHJ) VAMC, Savannah VA Community Based Outpatient Clinic (CBOC) och Hinesville CBOC. Beslutet att använda tre platser baserades på beräkningen av studiens urvalsstorlek, tillgängligheten av målpatientpopulationen och möjligheten att rekrytera det föreslagna studieurvalet.

Utredarna kommer att ägna 2 månader åt att studera start-up; 40 månader för aktiv rekrytering (10 månader år 01, 12 månader år 02 och år 03, 6 månader år 04); 3 månader för de patienter som registrerats under den senaste rekryteringsmånaden att slutföra behandlingen och uppföljningen; 1 månad för studieavslutningen; och 6 månader för dataanalys. Den totala studietiden kommer att vara 4 år. Utredarna planerar att rekrytera 160 försökspersoner med PTSD om 4 år och tillåta 20 % avhopp med en slutlig avgång på 128 försökspersoner (64 från RHJ VAMC, 32 från Savannah CBOC och 32 från Hinesville CBOC) som går in i den slutliga analysen.

Utredarna planerar att rekrytera försökspersoner som söker öppenvård i VA PTSD Clinician Team (PCT) kliniker och Mental Health Service Line (MHSL) kliniker vid RHJ VAMC och vid Savannah och Hinesville CBOCs. Den primära rekryteringskällan kommer att vara PCT-klinikremisser från PCT-intagsteamet, som också hänvisar patienter till Savannah och Hinesville-kliniken. Eftersom PI och samutredarna i detta forskningsprojekt antingen är direktörer eller behandlande läkare på var och en av de tre platserna, kommer utredarna att ha direktkontakt med patienter som tilldelats PCT-klinikerna och MHSL-klinikerna. Därför förväntar sig utredarna inga svårigheter att rekrytera 1 PTSD-patient varannan vecka från RHJ VAMC och 1 PTSD-patient/4 veckor från var och en av CBOCs. Denna uppskattning är mycket rimlig, eftersom utredarna rekryterade över 44 försökspersoner på två år i den preliminära studien endast vid RHJ VAMC. I utredarnas tidigare studier fann man att cirka 50 % av veteranerna med PTSD uppfyller ADHD-kriterierna (Adams et al, 2015). Flygblad kommer också att läggas upp i lämpliga områden i VAMC-anläggningar.

Behandlingslängd:

Den dubbelblinda behandlingen kommer att pågå i 12 veckor. Studiebesök kommer att planeras till vecka 2, 5, 9 och 13. Säkerhetsbedömning, såsom C-SSRS, kommer att genomföras vid varje besök. Dessutom kommer C-SSRS också att genomföras via telefonsamtal varje vecka mellan personliga besök. Patienter randomiserades efter den första bedömningen. Dessa patienter kommer att följas fram till slutet av studien. Efter deras sista besök kommer försökspersonerna att hänvisas till sin primärvårdsläkare för en klinisk uppföljningsbehandling. Det 4:e behandlingsbesöket och det sista uppföljningsbesöket kan båda vara virtuella om försökspersonerna väljer att göra det, detta beslut kommer att vara valfritt beroende på patientens preferenser.

Datainsamling:

En driftmanual och fallrapportformulär kommer att tas fram. Samordnaren för platsstudier kommer att samla in all data. Efter ett patientsamtycke att delta i studien kommer platskoordinatorn att skapa en patientfallsbok som innehåller samtyckesformulären, alla relevanta källdokument och all annan information som är relevant för studien. Fallrapportformulären kommer att fyllas i vid varje besök. Detta är ett lösenordsskyddat system som nås via VAs intranät. Studiepersonalen, inklusive biostatistikern, statistikprogrammeraren, databasprogrammeraren, kommer att ha tillgång att läsa data. Informationen som samlas in om patienterna under studiens gång kommer att lagras i Research Database Storage i Charleston VAMC PTSD-programmet. Databasen kommer att delas mellan forskarna som är involverade i detta projekt i framtiden, men information som skulle avslöja personlig identitet (namn, adress, telefon och säkerhetsnummer) kommer inte att släppas och kommer alltid att hållas åtskild från forskningsdatabasen.

Primär dataanalys:

Kliniska och demografiska baslinjeegenskaper kommer att samlas in, och association av baslinjeegenskaper och kliniska prediktorer för studieresultat kommer att utföras med hjälp av lämpliga regressionsmodeller. Studieresultat kommer att samlas in longitudinellt vid studiens baslinje, under studiebehandlingen (vecka 8, 12) och vid studieuppföljning (vecka 16). Kontinuerliga studieresultat (BRIEF-A, TMT och DST (Aim1); AAQoL, IPF och WHODAS (Aim2); CAPS-5 och CARRS (Aim3)) kommer att bedömas med hjälp av linjära blandade effekter regressionsmodeller (LMM) inklusive alla tidpunkter efter randomisering. Transformationer med begränsade kubiska splines eller bråkdelpolynom kommer att övervägas för kontinuerliga modellkovariater om signifikant avvikelse från linearitet detekteras. Normalitet av restsubstanser kommer att bedömas genom Q-Q plots och när avvikelse från normalitet detekteras kommer lämpliga transformationer av icke-parametrisk modellering att användas. Generaliserade linjära blandade effekter regressionsmodeller (GLMM) kommer att användas för bedömning av räkningsdata (GoNoGo utelämnande/kommissionsfel, vilket tyder på ouppmärksamhet och impulsivitet). För count GoNoGo utelämnanden och provisionsfel kommer överdispersion att utvärderas och alternativa modeller (t.ex. negativ-binomial, noll-uppblåsta) användas efter behov. Vidare kommer GoNoGo-uppgiften att registrera latens till svar i Go-uppgifterna. Med möjlighet till tidsmässiga trender i den longitudinella insamlingen av data (inlärning) såväl som bortfall under svarsfönstret (fast censur), kommer överlevnadsmodeller för slumpmässiga effekter att övervägas för att undersöka studiegruppsskillnader i responstid (RT) till Go uppgifter. Kontraster av intresse (utfall i slutet av behandlingen) kommer att bedömas med modellbaserade medelvärden för minsta kvadrat och tillhörande standardfel. Undergruppsanalyser kommer att vara fördefinierade och betraktas som utforskande. Behandlingens heterogenitet per klinik kommer att utvärderas med hjälp av lämpliga modeller med klinik-för-behandling interaktion. Både naiva och anpassade modeller kommer att presenteras; Naiva modeller kommer endast att innehålla designspecifika kovariater (studiebesök, baslinjesvar, studieklinik och behandlingsuppdrag när så är lämpligt) medan kovariatjusterade modeller kommer att utvecklas med hjälp av egenskaper som har visat sig vara signifikant associerade med studieresultat eller är tidigare kända konfounders. I alla longitudinella modeller kommer en tidsinteraktion att inkluderas för att bedöma differentiellt svar under studiebehandlingens gång och när det finns signifikant, kommer stratifierad analys att utföras och resultat presenteras. Deltagare som svarar positivt på alla Go- och NoGo-uppgifter kommer att bedömas för uppgiftsefterlevnad per deltagare. Känslighetsanalys med och utan deltagardata kommer att utföras för att bedöma effekten av sådana fall, även om utredarna förväntar sig att förekomsten är minimal. För att bedöma det synkrona sambandet mellan primära studieresultat och samtidigt förekommande mått på depression och ångest, kommer tidsvarierande kovariater (BAI, BDI) att läggas till oberoende av varje modell och bedömas för signifikans. Vidare kommer moderering av resultat av både baslinje och samtidiga mått på depression och ångest att utvärderas genom modellinteraktionstermer (ATX x depression/ångest). När det är signifikant kommer stratifierad analys att undersöka sambandet mellan depression och ångest med varje resultat och jämföras mellan behandlingsgrupper.

Sekundär dataanalys:

För att bedöma om förbättringar av EF under studiebehandling är associerade med samtidig förekommande QoL, IPF, PTSD och AD symtomförbättring, kommer LMM att utvecklas inklusive den tidsvarierande effekten av EF-variabler (BRIEF-A, GNG) på QoL, WHODAS, IPF ) och på PTSD (CAPS-5) samt AD-symtom (CARRS). Vid varje behandlingsmätningstidpunkt kommer förändring från studiens baslinje att beräknas som ett sammanfattande mått före analys. Både samtidiga och tidsfördröjda oberoende variabler kommer att bedömas för association. Efter slutförandet av den primära analysen som beskrivs ovan, kommer hållbarheten hos behandlingseffektiviteten att utföras på mätningar som samlats in vid studieuppföljningsbesöket. Liknande linjära och generaliserade linjära modeller kommer att utvecklas för att bedöma utfall som beskrivs i avsnittet om primärdataanalys.

Saknade data:

Saknade data i longitudinella studier kan vara ett problem men kan mildras genom överväganden om studiedesign. För att minimera saknad data och studieavgång kommer studieförenkling och förbättrad kommunikation mellan studiekoordinatorer och deltagare att betonas. Utredarna kommer att göra allt för att förhindra utslitning, t.ex. telefonpåminnelser före besök, deltagandeersättning, flexibel schemaläggning och förstärkt efterlevnad vid varje besök. Dessa metoder säkerställer dock inte att all data kommer att samlas in, och lämpliga analysmetoder kommer att användas för att hantera saknade data (t.ex. multipel imputering). Dessutom, i enlighet med ITT-rektorn, kommer utredarna att göra sitt yttersta för att fortsätta utvärderingarna under hela den randomiserade behandlingsförloppet, även bland dem som slutar delta i den studie som tilldelats interventionen eller misslyckas med att fullfölja hela medicineringstiden.

Kvalitetssäkring av data:

REDCap underlättar processen att samla in och lagra data, säkerställa korrekt dokumentation av variabler, kontrollera datavaliditet och underlätta processerna för att skapa analytiska databaser för statistiska analyser. För varje variabel kommer en uppsättning intervall- och konsistenskontroller att utvecklas av biostatistikern i samarbete med huvudutredaren och forskningssamordnaren. Data kommer att granskas för korrekthet av två oberoende datainmatningspersonal regelbundet (kvartalsvis) och avvikelser kommer att utvärderas och eventuella fel som identifieras kommer att granskas och åtgärdas. Dataintervall kommer att bedömas och undersökning av extremvärden kommer att utföras under kvartalsvisa datakontroller. Extrema värden som är rimliga kommer att behållas i analysen. Osannolika uppgifter kommer att flaggas för ytterligare kontroller (dvs. en rapport om 500 rökta cigaretter per dag).

Data- och säkerhetsövervakning:

Datasäkerhetsövervakningskommittén (DMC) kommer att ha i uppdrag att övervaka denna föreslagna kliniska prövning. Denna DMC kommer att konstitueras specifikt för denna studie. DMC kommer att tillhandahålla en fortlöpande oberoende utvärdering av studiens framsteg, inklusive deltagaretillväxt och -retention, övervakning av biverkningar och dataanalysplan. DMC kommer att bestå av minst tre experter inom klinisk forskning, inklusive en internmedicinsk läkare, en psykiater och en annan klinisk forskare med statistisk expertis. DMC kommer initialt att träffas innan studiestart och vid den tidpunkten kommer att bestämma frekvensen för efterföljande granskningar. Det föreslås att DMC träffas minst var sjätte månad. Utöver de ovan angivna säkerhets- och periodiseringsparametrarna kommer DMC också att granska fullständigheten av uppföljningen, datakvalitet, protokollavvikelser och granska protokollmodifieringar. Inom varje DMC-rapport kommer balansen av viktiga studieegenskaper att bedömas över blindade studiegrupper (A/B); specifikt ras/etnicitet, baslinje PTSD och AD-mått. Deltagarnas ålder och kön är randomiseringsskikt och bör bibehålla balans, men dessa kommer också att bedömas vid varje DMC-möte.

Doseringsschema: Läkemedelsschemat (40 mg till 80 mg ATX eller placebo) visas i tabell 3. Dispensering av blindad medicin börjar vid randomisering och kommer att dispenseras i veckorna 2, 4, 8 och 12. Den initiala dosen av ATX är 40 mg eller placebo och kommer att ges under en vecka, dosen titreras till 80 mg eller placebo dagligen om den tolereras under den andra veckan till och med vecka 12.

Läkemedelsförpackning, tilldelning och dispenseringsplan:

Aktiv och placebo ATX (40 mg kapslar) kommer att designas av Dr. David Shirley vid Plantation Pharmacy, Charleston SC, sedan märkas, förpackas och distribueras av VA Clinical Research Pharmacy Coordinators. Förpackningen kommer att bestå av lådor som innehåller antingen ATX eller placebo. För de aktiva behandlingsperioderna kommer kapslarna att förpackas för att innehålla fyra veckors leverans. Varje box kommer att vara unikt numrerad och boxnumren kommer att knytas till innehållet (aktivt eller placebo) i en databas på Charleston VAMC. Denna databas kommer också att innehålla randomiseringsbehandlingen för varje deltagare. Vid varje utlämningsbesöksplats kommer personalen åt via ett lösenordssäkrat Kit Assignment Program på studiens SharePoint-webbplats för att få boxnummer för utlämning till en specifik deltagare. För att säkerställa att varje patient tilldelas kartonger fyllda med kapsel som motsvarar deras behandlingstilldelning, kommer alla blindade boxtilldelningar att kräva användning av två unika patientidentifierare. Register kommer att upprätthållas över alla doser som dispenseras, och veteraner kommer att uppmanas att lämna tillbaka alla oanvända tabletter och tomma receptbelagda injektionsflaskor till kliniken för bedömning av behandlingsföljsamhet.

Bedömning av efterlevnad och metoder för att maximera efterlevnad:

Läkemedel kommer att förvaras och dispenseras från VAMC:s läkemedelsapotek. Register kommer att upprätthållas över alla doser som dispenseras, och veteraner kommer att uppmanas att lämna tillbaka alla oanvända tabletter och tomma receptbelagda injektionsflaskor till kliniken för bedömning av behandlingsföljsamhet.

Överensstämmelse med medicinering kommer att bedömas via returnerade kapslar i närvaro av patienten vid varje besök, vilket är en traditionell metod för bedömning av efterlevnad. Metoder som framgångsrikt har använts för att hjälpa till att minimera uttag från studier, inklusive uppföljande telefonsamtal och tillgång till 24-sidors täckning för att diskutera medicinrelaterade och andra frågor, kommer också att hjälpa till att maximera medicinefterlevnaden.