Atomoxétine et fonction exécutive dans le SSPT

Objectif 1 : Examiner l'impact de l'ATX sur l'amélioration de la fonction exécutive. Sur la base des données préliminaires, les enquêteurs émettent l'hypothèse que l'ATX, par rapport au placebo, sera plus efficace pour améliorer la FE chez les vétérans atteints de SSPT et de MA. Pour tester cette hypothèse, un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo de 12 semaines sur l'ATX sera mené auprès de vétérans souffrant du SSPT. La mesure des résultats sera l'analyse des changements dans l'inventaire d'évaluation du comportement de la fonction exécutive-adulte (BRIEF-A), la tâche d'inhibition de la réponse, GoNogo (GNG), la création de sentiers et les tests d'étendue des chiffres (TMT et DST). La justification de cet objectif est qu'une FE altérée peut constituer un risque important de résistance au traitement du SSPT et de mauvaise qualité de vie et fonction psychosociale (PSF), par conséquent, l'amélioration de la FE avec l'ATX peut à terme améliorer la qualité de vie, la PSF des vétérans et réduire le taux d'invalidité. Les enquêteurs s'attendent à ce que le traitement de 12 semaines par ATX améliore considérablement l'attention, la FE et la fonction inhibitrice chez les vétérans atteints du SSPT.

Objectif 2 : Examiner l'impact de l'ATX sur l'amélioration de la qualité de vie et de la fonction psychosociale quotidienne.

Sur la base de la littérature et des données préliminaires, les enquêteurs émettent l'hypothèse que l'ATX, par rapport au placebo, sera plus efficace pour améliorer la qualité de vie, la PSF et l'évaluation du handicap des vétérans. La mesure des résultats sera l'analyse des changements dans la qualité de vie du TDAH chez l'adulte-29 (AAQOL-29), le programme d'évaluation du handicap de l'OMS 2.0 (WHODAS 2.0), l'inventaire du fonctionnement psychosocial (IPF). Les enquêteurs s'attendent à ce que le traitement de 12 semaines par ATX améliore considérablement la qualité de vie et la fonction psychosociale, et réduise considérablement l'invalidité liée à l'EFD et à la MA.

Objectif 3 : Examiner l'impact de l'ATX sur les résultats globaux du traitement de la MA et du SSPT. L'hypothèse pour cet objectif est qu'un traitement réussi des déficits d'attention et exécutifs sera associé à une plus grande réduction des symptômes du SSPT et de la MA. Pour atteindre cet objectif, davantage d'évaluations cliniques et psychologiques, y compris la dépression, l'anxiété et d'autres échelles fonctionnelles, telles que les scores CAPS-5, BDI, BAI et CARRS-S:S, les scores de déficit d'attention seront effectués pour évaluer l'amélioration globale du SSPT. Les enquêteurs s'attendent à ce que l'amélioration significative de l'attention et de la fonction exécutive conduise à une amélioration significative des résultats globaux du SSPT.

Recrutement:

Le recrutement des sujets aura lieu sur trois sites, dont le VAMC Ralph H. Johnson (RHJ), la clinique ambulatoire communautaire de Savannah VA (CBOC) et le CBOC de Hinesville. La décision d'utiliser trois sites était basée sur le calcul de la taille de l'échantillon d'étude, la disponibilité de la population de patients cible et la faisabilité du recrutement de l'échantillon d'étude proposé.

Les enquêteurs consacreront 2 mois au démarrage de l'étude ; 40 mois pour le recrutement actif (10 mois en année 01, 12 mois en année 02 et année 03, 6 mois en année 04) ; 3 mois pour les patients inscrits au cours du dernier mois de recrutement pour terminer le traitement et le suivi ; 1 mois pour la clôture de l'étude ; et 6 mois pour l'analyse des données. La durée totale des études sera de 4 ans. Les enquêteurs prévoient de recruter 160 sujets atteints de SSPT en 4 ans et autorisent un abandon de 20 % avec une finale de 128 sujets (64 du RHJ VAMC, 32 du Savannah CBOC et 32 ​​du Hinesville CBOC) entrant dans l'analyse finale.

Les enquêteurs prévoient de recruter des sujets recherchant un traitement ambulatoire dans les cliniques de l'équipe clinicienne VA PTSD (PCT) et les cliniques de la ligne de services de santé mentale (MHSL) du RHJ VAMC et des CBOC de Savannah et Hinesville. La principale source de recrutement sera les références aux cliniques PCT par l'équipe d'accueil du PCT, qui oriente également les patients vers les cliniques de Savannah et Hinesville. Comme le chercheur principal et les co-investigateurs de ce projet de recherche sont soit des directeurs, soit des médecins traitants dans chacun des trois sites, les enquêteurs auront un contact direct avec les patients affectés aux cliniques PCT et cliniques MHSL. Par conséquent, les enquêteurs ne prévoient aucune difficulté à recruter 1 sujet SSPT toutes les 2 semaines du RHJ VAMC et 1 sujet SSPT/4 semaines de chacun des CBOC. Cette estimation est très raisonnable, car les enquêteurs ont recruté plus de 44 sujets en 2 ans dans le cadre de l'étude préliminaire uniquement au RHJ VAMC. Dans les études précédentes des enquêteurs, il a été constaté qu'environ 50 % des vétérans souffrant du SSPT répondaient aux critères du TDAH (Adams et al, 2015). Des dépliants seront également affichés dans les zones appropriées des installations du VAMC.

Durée du traitement :

Le traitement en double aveugle durera 12 semaines. Des visites d'étude seront programmées aux semaines 2, 5, 9 et 13. Une évaluation de la sécurité, telle que le C-SSRS, sera effectuée à chaque visite. De plus, le C-SSRS sera également mené par appel téléphonique hebdomadaire entre les visites en personne. Patients randomisés après l'évaluation initiale. Ces patients seront suivis jusqu'à la fin de l'étude. Après leur dernière visite, les sujets seront référés à leur médecin de soins primaires pour un traitement de suivi clinique. La 4ème visite de traitement et la visite de suivi finale peuvent toutes deux être virtuelles si les sujets choisissent de le faire, cette décision sera facultative selon la préférence du sujet.

Collecte de données :

Un manuel d'exploitation et un formulaire de rapport de cas seront élaborés. Le coordinateur de l'étude du site collectera toutes les données. Après le consentement du patient à participer à l'étude, le coordinateur du site créera un dossier de patient, qui contiendra les formulaires de consentement, tous les documents sources pertinents et toute autre information pertinente à l'étude. Les formulaires de rapport de cas seront remplis à chaque visite. Il s'agit d'un système protégé par mot de passe accessible via l'intranet VA. Le personnel de l'étude, y compris le biostatisticien, le programmeur statistique, le programmeur de bases de données, aura accès pour lire les données. Les informations collectées sur les patients au cours de l'essai seront stockées dans la base de données de recherche du programme Charleston VAMC PTSD. La base de données sera partagée à l'avenir entre les chercheurs impliqués dans ce projet, mais les informations susceptibles de révéler une identité personnelle (nom, adresse, téléphone et numéro de sécurité) ne seront pas divulguées et seront toujours conservées séparément de la base de données de recherche.

Analyse des données primaires :

Les caractéristiques cliniques et démographiques de base seront collectées et l'association des caractéristiques de base et des prédicteurs cliniques des résultats de l'étude sera réalisée à l'aide de modèles de régression appropriés. Les résultats de l'étude seront collectés longitudinalement au départ de l'étude, pendant le traitement de l'étude (semaines 8, 12) et lors du suivi de l'étude (semaine 16). Les résultats de l'étude continue (BRIEF-A, TMT et DST (Aim1) ; AAQoL, IPF et WHODAS (Aim2) ; CAPS-5 et CARRS (Aim3)) seront évalués à l'aide de modèles de régression linéaire à effets mixtes (LMM) incluant tous points de temps après la randomisation. Les transformations utilisant des splines cubiques restreintes ou des polynômes fractionnaires seront prises en compte pour les covariables du modèle continu si un écart significatif par rapport à la linéarité est détecté. La normalité des résidus sera évaluée au moyen de tracés Q-Q et lorsqu'un écart par rapport à la normalité est détecté, des transformations appropriées de modélisation non paramétrique seront utilisées. Des modèles de régression linéaire généralisée à effets mixtes (GLMM) seront utilisés pour évaluer les données de décompte (erreurs d'omission/commission GoNoGo, suggérant l'inattention et l'impulsivité). Pour les mesures d'omission de comptage GoNoGo et d'erreur de commission, la surdispersion sera évaluée et des modèles alternatifs (par exemple, binomial négatif, gonflé à zéro) seront utilisés si nécessaire. De plus, la tâche GoNoGo enregistrera la latence de réponse dans les tâches Go. Avec la possibilité de tendances temporelles dans la collecte longitudinale de données (apprentissage) ainsi que de non-réponse pendant la fenêtre de réponse (censure fixe), des modèles de survie à effets aléatoires seront pris en compte pour examiner les différences entre les groupes d'étude en termes de temps de réponse (RT) jusqu'à Go. tâches. Les contrastes d'intérêt (résultats de fin de traitement) seront évalués avec les moyennes des moindres carrés basées sur un modèle et les erreurs standard associées. Les analyses de sous-groupes seront prédéfinies et considérées comme exploratoires. L'hétérogénéité du traitement par clinique sera évaluée à l'aide de modèles appropriés avec interaction clinique par traitement. Des modèles naïfs et ajustés seront présentés ; les modèles naïfs contiendront uniquement des covariables spécifiques à la conception (visite d'étude, réponse de base, clinique d'étude et affectation du traitement, le cas échéant) tandis que les modèles ajustés par covariables seront développés en utilisant des caractéristiques qui se sont avérées significativement associées aux résultats de l'étude ou qui sont des facteurs de confusion déjà connus. Dans tous les modèles longitudinaux, une interaction traitement par temps sera incluse pour évaluer la réponse différentielle au cours du traitement à l'étude et lorsqu'elle est trouvée significative, une analyse stratifiée sera effectuée et les résultats présentés. Les participants répondant positivement à toutes les tâches Go et NoGo seront évalués pour la conformité des tâches par participant. Une analyse de sensibilité avec et sans les données des participants sera menée pour évaluer l'impact de tels cas, bien que les enquêteurs s'attendent à ce que le taux d'occurrence soit minime. Pour évaluer la relation synchrone entre les résultats principaux de l'étude et les mesures concomitantes de la dépression et de l'anxiété, des covariables variant dans le temps (BAI, BDI) seront ajoutées indépendamment à chaque modèle et évaluées pour leur signification. De plus, la modération des résultats par les mesures de base et concurrentes de la dépression et de l'anxiété sera évaluée par le biais de termes d'interaction modèle (ATX x dépressions/anxiété). Lorsqu'elle est significative, une analyse stratifiée examinera la relation entre la dépression et l'anxiété avec chaque résultat et comparée entre les groupes de traitement.

Analyse des données secondaires :

Pour évaluer si les améliorations de la FE pendant le traitement à l'étude sont associées à une amélioration concomitante des symptômes de la qualité de vie, de l'IPF, du SSPT et de la MA, un LMM sera développé, y compris l'effet variable dans le temps des variables de FE (BRIEF-A, GNG) sur la qualité de vie, WHODAS, IPF. ) et sur le SSPT (CAPS-5) ainsi que sur les symptômes de la MA (CARRS). À chaque point de mesure du traitement, le changement par rapport à la ligne de base de l'étude sera calculé comme mesure récapitulative avant l'analyse. Les variables indépendantes simultanées et décalées seront évaluées pour l'association. Une fois l'analyse primaire décrite ci-dessus terminée, la durabilité de l'efficacité du traitement sera effectuée sur la base des mesures collectées lors de la visite de suivi de l'étude. Des modèles linéaires et linéaires généralisés similaires seront développés pour évaluer les résultats comme décrit dans la section d'analyse des données primaires.

Données manquantes :

Les données manquantes dans les études longitudinales peuvent constituer une caractéristique problématique, mais peuvent être atténuées par des considérations liées à la conception des études. Pour minimiser les données manquantes et l'attrition des études, la simplification de l'étude et une communication améliorée entre les coordinateurs de l'étude et les participants seront soulignées. Les enquêteurs feront tout leur possible pour prévenir l'attrition, par exemple, rappels téléphoniques avant les visites, compensation de participation, horaires flexibles et renforcement de l'observance à chaque visite. Cependant, ces méthodes ne garantissent pas que toutes les données seront collectées, et des méthodes analytiques appropriées seront utilisées pour tenir compte des données manquantes (par ex. imputation multiple). De plus, conformément au principe de l'ITT, les enquêteurs feront tout leur possible pour poursuivre les évaluations pendant toute la durée du traitement randomisé, même parmi ceux qui cessent de participer à l'intervention assignée à l'étude ou qui ne parviennent pas à terminer la durée complète du traitement.

Assurance qualité des données :

REDCap facilite le processus de collecte et de stockage des données, garantissant une documentation appropriée des variables, vérifiant la validité des données et facilitant les processus de création de bases de données analytiques pour les analyses statistiques. Pour chaque variable, un ensemble de contrôles de plage et de cohérence sera développé par le biostatisticien en collaboration avec le chercheur principal et le coordinateur de recherche. L'exactitude des données sera vérifiée périodiquement (trimestriellement) par deux personnes indépendantes chargées de la saisie des données, les écarts seront évalués et toute erreur identifiée sera examinée et résolue. Les plages de données seront évaluées et l'examen des valeurs aberrantes sera effectué lors des vérifications trimestrielles des données. Les valeurs extrêmes plausibles seront retenues dans l’analyse. Les données peu plausibles seront signalées pour des contrôles supplémentaires (par exemple, un rapport de 500 cigarettes fumées par jour).

Surveillance des données et de la sécurité :

Le comité de surveillance de la sécurité des données (DMC) sera chargé de surveiller cet essai clinique proposé. Ce DMC sera constitué spécifiquement pour cette étude. Le DMC fournira une évaluation indépendante continue des progrès de l'étude, y compris l'accumulation et la rétention des participants, la surveillance des événements indésirables et le plan d'analyse des données. Le DMC sera composé d'au moins trois experts en recherche clinique, dont un médecin de médecine interne, un psychiatre et un autre chercheur clinicien possédant une expertise en statistiques. Le DMC se réunira dans un premier temps avant le démarrage de l'étude et déterminera à ce moment-là la fréquence des examens ultérieurs. Il est proposé que le DMC se réunisse au moins tous les 6 mois. En plus des paramètres de sécurité et d'accumulation mentionnés ci-dessus, le DMC examinera également l'exhaustivité du suivi, la qualité des données, les écarts de protocole et examinera les modifications du protocole. Dans chaque rapport DMC, l'équilibre des caractéristiques importantes de l'étude sera évalué dans les groupes d'étude en aveugle (A/B) ; en particulier la race/origine ethnique, les mesures de base du SSPT et de la MA. L'âge et le sexe des participants sont une strate de randomisation et doivent rester équilibrés, cependant, ceux-ci seront également évalués à chaque réunion du DMC.

Calendrier de dosage : Le calendrier des médicaments (40 mg à 80 mg d'ATX ou placebo) est présenté dans le tableau 3. La distribution des médicaments en aveugle commencera lors de la randomisation et sera distribuée aux semaines 2, 4, 8 et 12. La dose initiale d'ATX est de 40 mg ou de placebo et sera administrée pendant une semaine, la dose sera augmentée à 80 mg ou de placebo par jour si elle est tolérée de la deuxième semaine à la semaine 12.

Plan de conditionnement, d'attribution et de distribution des médicaments :

L'ATX actif et placebo (gélules de 40 mg) sera conçu par le Dr David Shirley de la Plantation Pharmacy, Charleston SC, puis étiqueté, emballé et distribué par les coordonnateurs de la pharmacie de recherche clinique VA. L'emballage sera constitué de boîtes contenant soit de l'ATX, soit un placebo. Pour les périodes de traitement actif, les capsules seront emballées pour contenir un approvisionnement de quatre semaines. Chaque boîte sera numérotée de manière unique et les numéros de boîte seront liés à leur contenu (actif ou placebo) dans une base de données du Charleston VAMC. Cette base de données contiendra également l'attribution du traitement de randomisation de chaque participant. À chaque site de visite de distribution, le personnel accédera via un programme d'attribution de kits sécurisé par mot de passe sur le site Web SharePoint de l'étude pour obtenir les numéros de boîte à distribuer à un participant spécifique. Pour garantir que chaque patient se voit attribuer des boîtes remplies de capsules correspondant à sa mission de traitement, toutes les attributions de boîtes en aveugle nécessiteront l'utilisation de deux identifiants de patient uniques. Des enregistrements seront conservés de toutes les doses distribuées et les vétérans seront invités à rapporter tous les comprimés inutilisés et les flacons d'ordonnance vides à la clinique pour évaluer l'observance du traitement.

Évaluation de la conformité et méthodes pour maximiser la conformité :

Les médicaments seront stockés et distribués par la pharmacie pharmaceutique expérimentale VAMC. Des enregistrements seront conservés de toutes les doses distribuées et les vétérans seront invités à rapporter tous les comprimés inutilisés et les flacons d'ordonnance vides à la clinique pour évaluer l'observance du traitement.

L'observance du traitement sera évaluée par le nombre de capsules retournées en présence du patient à chaque visite, ce qui est une méthode traditionnelle d'évaluation de l'observance. Les méthodes utilisées avec succès pour aider à minimiser les abandons d'étude, y compris les appels téléphoniques de suivi et la disponibilité d'une couverture de 24 pages pour discuter des problèmes liés aux médicaments et autres, contribueront également à maximiser l'observance des médicaments.