Atomoksetiini ja toimeenpanotoiminto PTSD:ssä

Tavoite 1: Tutkia ATX:n vaikutusta toiminnan tehostamiseen. Alustavien tietojen perusteella tutkijat olettavat, että ATX on lumelääkkeeseen verrattuna tehokkaampi EF:n parantamisessa veteraanilla, joilla on PTSD ja AD. Tämän hypoteesin testaamiseksi suoritetaan 12 viikkoa kestävä, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu ATX-tutkimus veteraanien kesken, joilla on PTSD. Lopputuloksena mitataan muutosten analyysit Behavior Rating Inventory of Executive Function-Adult (BRIEF-A), vasteen estotehtävä, GoNogo (GNG), jäljen tekeminen ja numerovälitestit (TMT ja DST). Tämän tavoitteen perusteluna on, että heikentynyt EF voi olla voimakas riski PTSD-hoitoresistenssille ja huonolle elämänlaadulle ja psykososiaalisille toiminnoille (PSF), joten EF:n parantaminen ATX:lla voi viime kädessä parantaa veteraanien elämänlaatua, PSF:ää ja vähentää vammaisuusluokitusta. Tutkijat odottavat, että 12 viikon ATX-hoito parantaa merkittävästi huomiokykyä, EF:ää ja estokykyä veteraaneissa, joilla on PTSD.

Tavoite 2: Tutkia ATX:n vaikutusta elämänlaadun ja päivittäisen psykososiaalisen toiminnan parantamiseen.

Kirjallisuuden ja alustavien tietojen perusteella tutkijat olettavat, että ATX on lumelääkkeeseen verrattuna tehokkaampi veteraanien elämänlaadun, PSF:n ja vammaisuuden parantamisessa. Tulosmittauksena ovat aikuisten ADHD-elämänlaadun 29-29 (AAQOL-29), WHO:n vammaisuuden arviointiaikataulun 2.0 (WHODAS 2.0) ja psykososiaalisten toimintojen luettelon (IPF) muutosten analyysit. Tutkijat odottavat, että 12 viikon ATX-hoito parantaa merkittävästi elämänlaatua ja psykososiaalista toimintaa sekä vähentää merkittävästi EFD:hen ja AD:hen liittyvää vammaa.

Tavoite 3: Tutkia ATX:n vaikutusta AD- ja PTSD-hoidon kokonaistuloksiin. Tämän tavoitteen hypoteesi on, että huomion- ja toimeenpanohäiriöiden onnistunut hoito liittyy PTSD- ja AD-oireiden suurempaan vähenemiseen. Tämän tavoitteen saavuttamiseksi tehdään enemmän kliinisiä ja psykologisia arviointeja, mukaan lukien masennus, ahdistus ja muut toiminnalliset asteikot, kuten CAPS-5-pisteet, BDI-, BAI- ja CARRS-S:S-tarkkailuvajauspisteet, jotta voidaan arvioida PTSD:n yleistä paranemista. Tutkijat odottavat, että huomion ja toimeenpanotoiminnan merkittävä parantuminen johtaa merkittävään paranemiseen yleisissä PTSD-tuloksissa.

Rekrytointi:

Tutkittavien rekrytointi tapahtuu kolmessa paikassa, mukaan lukien Ralph H. Johnson (RHJ) VAMC, Savannah VA Community Based Outpatient Clinic (CBOC) ja Hinesville CBOC. Päätös käyttää kolmea paikkaa perustui tutkimusotoksen koon laskemiseen, kohdepotilaspopulaation saatavuuteen ja ehdotetun tutkimusnäytteen rekrytoinnin mahdollisuuteen.

Tutkijat käyttävät 2 kuukautta tutkimuksen käynnistämiseen; 40 kuukautta aktiiviseen rekrytointiin (10 kuukautta vuonna 01, 12 kuukautta vuonna 02 ja 03, 6 kuukautta vuonna 04); 3 kuukautta potilaille, jotka otettiin mukaan viimeisellä rekrytointikuukaudella hoidon ja seurannan loppuun saattamiseksi; 1 kuukausi tutkimuksen päättämiseen; ja 6 kuukautta tietojen analysointiin. Opintojen kokonaiskesto on 4 vuotta. Tutkijat suunnittelevat rekrytoivansa 160 PTSD-potilasta neljässä vuodessa ja mahdollistavat 20 %:n keskeyttämisen 128 henkilön (64 RHJ VAMC:stä, 32 Savannahin CBOC:sta ja 32 Hinesvillen CBOC:sta) osallistuvan lopulliseen analyysiin.

Tutkijat aikovat rekrytoida avohoitoon hakevia henkilöitä VA PTSD Clinician Teamin (PCT) klinikoille ja mielenterveyspalvelulinjan (MHSL) klinikoille RHJ VAMC:hen sekä Savannahin ja Hinesvillen CBOC:ihin. Ensisijainen rekrytointilähde on PCT-klinikan lähetteet PCT-vastaanottotiimin toimesta, joka myös ohjaa potilaita Savannahin ja Hinesvillen klinikalle. Koska tämän tutkimusprojektin PI ja rinnakkaistutkijat ovat joko johtajia tai hoitavia lääkäreitä kussakin kolmessa paikassa, tutkijat ovat suorassa yhteydessä PCT-klinikoihin ja MHSL-klinikoihin määrättyihin potilaisiin. Siksi tutkijat eivät odota olevan vaikeuksia rekrytoida 1 PTSD-potilas joka 2. viikko RHJ VAMC:stä ja 1 PTSD-potilas/4 viikkoa kustakin CBOC:sta. Tämä arvio on erittäin kohtuullinen, sillä tutkijat rekrytoivat yli 44 henkilöä 2 vuoden aikana esitutkimukseen vain RHJ VAMC:ssä. Tutkijoiden aikaisemmissa tutkimuksissa todettiin, että noin 50 % veteraaneista, joilla on PTSD, täyttää ADHD-kriteerit (Adams et al, 2015). Esitteitä postitetaan myös VAMC-tilojen asianmukaisille alueille.

Hoidon kesto:

Kaksoissokkohoito kestää 12 viikkoa. Opintovierailut ajoitetaan viikoille 2, 5, 9 ja 13. Turvallisuusarviointi, kuten C-SSRS, suoritetaan jokaisella käynnillä. Lisäksi C-SSRS suoritetaan myös viikoittain puhelimitse henkilökohtaisten käyntien välillä. Potilaat satunnaistettiin alustavan arvioinnin jälkeen. Näitä potilaita seurataan tutkimuksen loppuun asti. Viimeisen käynnin jälkeen koehenkilöt lähetetään perusterveydenhuollon lääkärilleen kliinistä seurantaa varten. Neljäs hoitokäynti ja viimeinen seurantakäynti voivat olla molemmat virtuaalisia, jos koehenkilöt niin haluavat, tämä päätös on valinnainen kohteen mieltymyksen mukaan.

Tiedonkeruu:

Toimintakäsikirja ja tapausraporttilomake kehitetään. Tutkimuskoordinaattori kerää kaikki tiedot. Kun potilas on antanut suostumuksensa osallistua tutkimukseen, työpaikan koordinaattori luo potilastapauskirjan, joka sisältää suostumuslomakkeet, kaikki asiaankuuluvat lähdeasiakirjat ja kaikki muut tutkimukseen liittyvät tiedot. Tapausraporttilomakkeet täytetään jokaisella käynnillä. Tämä on salasanalla suojattu järjestelmä, johon pääsee VA:n intranetin kautta. Tutkimushenkilöstöllä, mukaan lukien biostatistikot, tilasto-ohjelmoijat, tietokantaohjelmoijat, on pääsy tietojen lukemiseen. Tutkimuksen aikana potilaista kerätyt tiedot tallennetaan Charleston VAMC PTSD -ohjelman tutkimustietokantavarastoon. Tietokanta jaetaan jatkossa hankkeessa mukana olevien tutkijoiden kesken, mutta henkilöllisyyden paljastavia tietoja (nimi, osoite, puhelinnumero ja turvanumero) ei julkaista ja ne säilytetään aina erillään tutkimustietokannasta.

Ensisijaisten tietojen analyysi:

Perustason kliiniset ja demografiset ominaisuudet kerätään ja perusominaisuuksien ja tutkimustulosten kliiniset ennustajat yhdistetään käyttämällä asianmukaisia ​​regressiomalleja. Tutkimustulokset kerätään pitkittäisesti tutkimuksen lähtötasolla, tutkimushoidon aikana (viikot 8, 12) ja tutkimuksen seurannassa (viikko 16). Jatkuvat tutkimustulokset (BRIEF-A, TMT ja DST (Tavoite1); AAQoL, IPF ja WHODAS (Tavoite2); CAPS-5 ja CARRS (Tavoite3)) arvioidaan käyttämällä lineaarisia sekavaikutteisia regressiomalleja (LMM), jotka sisältävät kaikki kaikki satunnaistamisen jälkeiset aikapisteet. Muunnokset, joissa käytetään rajoitettuja kuutiosplineja tai murtopolynomeja, otetaan huomioon jatkuvien mallien kovariaateissa, jos havaitaan merkittävää poikkeamaa lineaarisuudesta. Jäännösten normaaleja arvioidaan Q-Q-käyrien avulla ja kun normaalista poikkeamista havaitaan, käytetään ei-parametrisen mallinnuksen asianmukaisia ​​muunnoksia. Yleistettyjä lineaarisia sekavaikutteisia regressiomalleja (GLMM) käytetään laskentatietojen arvioinnissa (GoNoGo:n laiminlyönti/käyttövirheet, jotka viittaavat tarkkaamattomuuteen ja impulsiivisuuteen). GoNoGo-laskennan laiminlyönti- ja välitysvirhemittauksissa ylihajaantuminen arvioidaan ja vaihtoehtoisia malleja (esim. negatiivinen binomiaali, nollapaisutettu) käytetään tarvittaessa. Lisäksi GoNoGo-tehtävä tallentaa vastausviiveen Go-tehtäviin. Koska tietojen pitkittäiskeruussa (oppiminen) on mahdollista ajallisia suuntauksia sekä vastausikkunan aikana (kiinteä sensurointi), satunnaisten vaikutusten eloonjäämismalleja harkitaan tutkittaessa tutkimusryhmien eroja vasteajassa (RT) Go:hun. tehtäviä. Kiinnostavat kontrastit (hoidon lopputulokset) arvioidaan mallipohjaisilla pienimmän neliösumman keskiarvoilla ja niihin liittyvillä standardivirheillä. Alaryhmien analyysit määritellään ennalta ja niitä pidetään tutkivina. Hoidon heterogeenisyys klinikoittain arvioidaan käyttämällä sopivia malleja, joissa on klinikkakohtainen vuorovaikutus. Sekä naiiveja että sovitettuja malleja esitellään; naiivit mallit sisältävät vain suunnitteluspesifisiä kovariaatteja (tutkimuskäynti, perusvaste, tutkimusklinikka ja tarvittaessa hoitomääräys), kun taas kovariaattisovitetut mallit kehitetään käyttämällä ominaisuuksia, joiden havaittiin liittyvän merkittävästi tutkimustuloksiin tai jotka ovat aiemmin tunnettuja hämmentäviä. Kaikkiin pitkittäismalleihin sisällytetään käsittely ajan mukaan, jotta voidaan arvioida erilaista vastetta tutkimushoidon aikana, ja kun se havaitaan merkittäväksi, tehdään ositettu analyysi ja esitetään tulokset. Kaikkiin Go- ja NoGo-tehtäviin myönteisesti vastanneiden osallistujien tehtävien noudattaminen arvioidaan osallistujakohtaisesti. Tällaisten tapausten vaikutuksen arvioimiseksi tehdään herkkyysanalyysi osallistujatietojen kanssa ja ilman, vaikka tutkijat odottavatkin esiintymisasteen olevan minimaalinen. Ensisijaisten tutkimustulosten ja samanaikaisesti esiintyvien masennuksen ja ahdistuneisuuden mittareiden välisen synkronisen suhteen arvioimiseksi kuhunkin malliin lisätään itsenäisesti ajassa vaihtelevia kovariaatteja (BAI, BDI) ja niiden merkitys arvioidaan. Lisäksi tulosten maltillistumista sekä perustason että samanaikaisesti käytettävien masennuksen ja ahdistuksen mittareiden perusteella arvioidaan mallivuorovaikutustermeillä (ATX x masennukset/ahdistus). Kun se on merkittävää, ositettu analyysi tutkii masennuksen ja ahdistuneisuuden välistä suhdetta kunkin tuloksen kohdalla ja vertailee eri hoitoryhmiä.

Toissijaisen datan analyysi:

Sen arvioimiseksi, liittyvätkö EF:n parannukset tutkimushoidon aikana samanaikaisesti esiintyvään QoL-, IPF-, PTSD- ja AD-oireiden paranemiseen, kehitetään LMM, joka sisältää EF-muuttujien (BRIEF-A, GNG) ajassa vaihtelevan vaikutuksen elämänlaatuun, WHODASiin, IPF:ään. ) ja PTSD (CAPS-5) sekä AD-oireet (CARRS). Kussakin hoidon mittausajankohdassa muutos tutkimuksen lähtötasosta lasketaan yhteenvetona ennen analyysiä. Sekä samanaikaiset että viiveellä olevat riippumattomat muuttujat arvioidaan assosiaatioiden varalta. Kun edellä kuvattu primaarinen analyysi on suoritettu, hoidon tehon kestävyys mitataan tutkimuksen seurantakäynnillä kerätyillä mittauksilla. Samanlaisia ​​lineaarisia ja yleisiä lineaarisia malleja kehitetään tulosten arvioimiseksi, kuten on kuvattu ensisijaisessa data-analyysiosassa.

Puuttuvat tiedot:

Puuttuva data pitkittäistutkimuksissa voi olla ongelmallinen piirre, mutta sitä voidaan lieventää tutkimuksen suunnitteluun liittyvien näkökohtien avulla. Puuttuvien tietojen ja tutkimusten poistumisen minimoimiseksi painotetaan tutkimuksen yksinkertaistamista ja tehostettua tiedonvälitystä tutkimuskoordinaattorien ja osallistujien välillä. Tutkijat tekevät kaikkensa estääkseen kulumisen, esimerkiksi puhelinmuistutukset ennen vierailuja, osallistumiskorvaukset, joustavat aikataulut ja sitoutumisen vahvistaminen jokaisella käynnillä. Nämä menetelmät eivät kuitenkaan takaa, että kaikki tiedot kerätään, ja asianmukaisia ​​analyyttisiä menetelmiä käytetään puuttuvien tietojen (esim. moninkertainen imputointi). Lisäksi ITT-periaatteen mukaisesti tutkijat tekevät kaikkensa jatkaakseen arviointeja koko satunnaistetun hoidon ajan, myös niillä, jotka lopettavat tutkimukseen osallistumisen määrättyyn interventioon tai eivät suorita koko lääkitysaikajaksoa.

Tietojen laadunvarmistus:

REDCap helpottaa tietojen keräämistä ja tallentamista, varmistaa muuttujien asianmukaisen dokumentoinnin, tarkistaa tietojen oikeellisuuden ja helpottaa analyyttisten tietokantojen luomista tilastollisia analyyseja varten. Biostatistikot kehittävät kullekin muuttujalle joukon vaihteluvälin ja yhdenmukaisuuden tarkistuksia yhdessä päätutkijan ja tutkimuskoordinaattorin kanssa. Kaksi riippumatonta tiedonsyöttöhenkilöstöä tarkastaa tietojen oikeellisuuden säännöllisin väliajoin (neljännesvuosittain) ja poikkeamat arvioidaan, ja havaitut virheet tarkistetaan ja ratkaistaan. Tietoalueet arvioidaan ja poikkeamien tarkastelu suoritetaan neljännesvuosittaisten tietojen tarkistuksissa. Äärimmäiset arvot, jotka ovat uskottavia, säilytetään analyysissä. Epäluotettavat tiedot merkitään lisätarkastuksia varten (eli raportti 500 poltetusta savukkeesta päivässä).

Tietojen ja turvallisuuden valvonta:

Tietoturvallisuuden seurantakomitean (DMC) tehtävänä on seurata tätä ehdotettua kliinistä tutkimusta. Tämä DMC muodostetaan erityisesti tätä tutkimusta varten. DMC tarjoaa jatkuvan riippumattoman arvioinnin tutkimuksen edistymisestä, mukaan lukien osallistujien kertyminen ja säilyttäminen, haittatapahtumien seuranta ja tietojen analysointisuunnitelma. DMC koostuu vähintään kolmesta kliinisen tutkimuksen asiantuntijasta, mukaan lukien sisätautilääkäri, psykiatri ja toinen kliininen tutkija, jolla on tilastollista asiantuntemusta. DMC kokoontuu aluksi ennen tutkimuksen aloittamista ja päättää tuolloin myöhempien tarkistusten tiheydestä. DMC:n ehdotetaan kokoontuvan vähintään kuuden kuukauden välein. Yllä mainittujen turvallisuus- ja kertymäparametrien lisäksi DMC tarkistaa myös seurannan täydellisyyden, tietojen laadun, protokollapoikkeamat ja protokollan muutokset. Jokaisessa DMC-raportissa arvioidaan tärkeiden tutkimusominaisuuksien tasapaino sokkotutkimusryhmissä (A/B); erityisesti rodun/etnisen taustan, PTSD- ja AD-mittaukset. Osallistujien ikä ja sukupuoli ovat satunnaistettuja kerroksia, ja niiden pitäisi säilyttää tasapaino, mutta myös nämä arvioidaan jokaisessa DMC-kokouksessa.

Annostusaikataulu: Lääkitys (40 mg - 80 mg ATX tai lumelääke) on esitetty taulukossa 3. Sokkoutettujen lääkkeiden annostelu alkaa satunnaistamisesta ja se jaetaan viikolla 2, 4, 8 ja 12. ATX:n aloitusannos on 40 mg tai lumelääke, ja sitä annetaan yhden viikon ajan. Annos titrataan 80 mg:aan tai lumelääkettä päivittäin, jos se siedetään toisella viikolla viikkoon 12.

Lääkkeiden pakkaus-, luovutus- ja jakelusuunnitelma:

Aktiivisen ja lumelääkkeen ATX:n (40 mg:n kapselit) suunnittelee tohtori David Shirley Plantation Pharmacyssa, Charleston SC, minkä jälkeen VA Clinical Research Pharmacy Coordinators merkitsee, pakkaa ja jakelee. Pakkaus koostuu laatikoista, jotka sisältävät joko ATX:tä tai lumelääkettä. Aktiivisia hoitojaksoja varten kapselit pakataan neljän viikon annokseen. Jokainen laatikko on yksilöllisesti numeroitu, ja laatikoiden numerot sidotaan niiden sisältöön (aktiivinen tai lumelääke) Charleston VAMC:n tietokannassa. Tämä tietokanta sisältää myös jokaisen osallistujan satunnaishoitotehtävän. Jokaisella annosteluvierailupaikalla henkilöstö pääsee salasanalla suojatun Kit Assignment Program -ohjelman kautta tutkimuksen SharePoint-verkkosivustolle saadakseen laatikkonumerot tietylle osallistujalle jaettavaksi. Sen varmistamiseksi, että jokaiselle potilaalle osoitetaan laatikot, jotka on täytetty kapselilla heidän hoitomääräyksensä mukaisesti, kaikki sokettujen laatikoiden määritykset edellyttävät kahden yksilöllisen potilastunnisteen käyttöä. Kaikista jaetuista annoksista pidetään kirjaa, ja veteraaneja pyydetään palauttamaan kaikki käyttämättömät tabletit ja tyhjät reseptipullot klinikalle hoidon noudattamisen arvioimiseksi.

Vaatimustenmukaisuuden arviointi ja menetelmät vaatimustenmukaisuuden maksimoimiseksi:

Lääkkeet varastoidaan ja jaetaan VAMC-tutkimuslääkeapteekista. Kaikista jaetuista annoksista pidetään kirjaa, ja veteraaneja pyydetään palauttamaan kaikki käyttämättömät tabletit ja tyhjät reseptipullot klinikalle hoidon noudattamisen arvioimiseksi.

Lääkityksen noudattaminen arvioidaan palautetun kapselimäärän avulla potilaan läsnä ollessa jokaisella käynnillä, mikä on perinteinen hoitomyöntyvyyden arviointimenetelmä. Menetelmät, joita on onnistuneesti käytetty auttamaan minimoimaan tutkimuksen keskeyttämiset, mukaan lukien seurantapuhelut ja 24 sivun kattavuuden saatavuus lääkitykseen liittyvien ja muiden asioiden keskustelemiseksi, auttavat myös maksimoimaan lääkityksen noudattamisen.