Atomoxetin und exekutive Funktion bei PTBS

Ziel 1: Untersuchung des Einflusses von ATX auf die Verbesserung der Führungsfunktion. Basierend auf vorläufigen Daten gehen die Forscher davon aus, dass ATX im Vergleich zu Placebo wirksamer bei der Verbesserung der EF bei Veteranen mit PTSD und AD sein wird. Um diese Hypothese zu testen, wird eine 12-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zu ATX unter Veteranen mit PTBS durchgeführt. Das Ergebnismaß wird die Analyse von Änderungen im Verhaltensbewertungsinventar von Executive Function-Adult (BRIEF-A), der Reaktionshemmungsaufgabe, GoNogo (GNG), Trail-Making und Digit-Span-Tests (TMT und DST) sein. Der Grund für dieses Ziel ist, dass eine beeinträchtigte EF ein starkes Risiko für eine PTSD-Behandlungsresistenz und eine schlechte Lebensqualität und psychosoziale Funktion (PSF) darstellen kann. Daher kann eine Verbesserung der EF mit ATX letztendlich die Lebensqualität und PSF von Veteranen verbessern und die Behinderungsbewertung verringern. Die Forscher gehen davon aus, dass die 12-wöchige Behandlung mit ATX die Aufmerksamkeit, die EF und die Hemmfunktion bei Veteranen mit PTSD deutlich verbessern wird.

Ziel 2: Untersuchung des Einflusses von ATX auf die Verbesserung der Lebensqualität und der täglichen psychosozialen Funktion.

Basierend auf Literatur und vorläufigen Daten gehen die Forscher davon aus, dass ATX im Vergleich zu Placebo wirksamer bei der Verbesserung der Lebensqualität, des PSF und der Behinderungsbewertung von Veteranen sein wird. Das Ergebnismaß wird die Analyse von Veränderungen der ADHS-Lebensqualität bei Erwachsenen-29 (AAQOL-29), des WHO Disability Assessment Schedule 2.0 (WHODAS 2.0) und des Inventory of Psychosocial Functioning (IPF) sein. Die Forscher erwarten, dass die 12-wöchige Behandlung mit ATX die Lebensqualität und die psychosoziale Funktion deutlich verbessern und EFD- und AD-bedingte Behinderungen deutlich reduzieren wird.

Ziel 3: Untersuchung des Einflusses von ATX auf die Gesamtergebnisse der AD- und PTSD-Behandlung. Die Hypothese für dieses Ziel ist, dass eine erfolgreiche Behandlung von Aufmerksamkeits- und Führungsdefiziten mit einer stärkeren Verringerung der PTSD- und AD-Symptome verbunden sein wird. Um dieses Ziel zu erreichen, werden weitere klinische und psychologische Untersuchungen einschließlich Depression, Angstzuständen und anderen Funktionsskalen wie CAPS-5-Scores, BDI, BAI und CARRS-S:S-Aufmerksamkeitsdefizit-Scores durchgeführt, um die Gesamtverbesserung der PTSD zu bewerten. Die Forscher gehen davon aus, dass die signifikante Verbesserung der Aufmerksamkeit und der exekutiven Funktion zu einer signifikanten Verbesserung der gesamten PTBS-Ergebnisse führen wird.

Werbung:

Die Rekrutierung von Probanden erfolgt an drei Standorten, darunter dem Ralph H. Johnson (RHJ) VAMC, der Savannah VA Community Based Outpatient Clinic (CBOC) und dem Hinesville CBOC. Die Entscheidung, drei Standorte zu nutzen, basierte auf der Berechnung der Stichprobengröße der Studie, der Verfügbarkeit der Zielpatientenpopulation und der Durchführbarkeit der Rekrutierung der vorgeschlagenen Studienstichprobe.

Die Forscher werden 2 Monate für den Studienbeginn aufwenden; 40 Monate für aktive Rekrutierung (10 Monate im Jahr 01, 12 Monate im Jahr 02 und Jahr 03, 6 Monate im Jahr 04); 3 Monate für die im letzten Rekrutierungsmonat aufgenommenen Patienten, um die Behandlung und Nachsorge abzuschließen; 1 Monat für den Studienabschluss; und 6 Monate für die Datenanalyse. Die Gesamtstudiendauer beträgt 4 Jahre. Die Ermittler planen, innerhalb von 4 Jahren 160 Probanden mit PTSD zu rekrutieren und einen Studienabbruch von 20 % zu ermöglichen, wobei insgesamt 128 Probanden (64 vom RHJ VAMC, 32 vom Savannah CBOC und 32 vom Hinesville CBOC) in die endgültige Analyse eintreten.

Die Ermittler planen, Probanden zu rekrutieren, die eine ambulante Behandlung in den Kliniken des VA PTSD Clinician Team (PCT) und den Kliniken der Mental Health Service Line (MHSL) bei RHJ VAMC sowie in den CBOCs Savannah und Hinesville suchen. Die primäre Rekrutierungsquelle werden Überweisungen von PCT-Kliniken durch das PCT-Aufnahmeteam sein, das auch Patienten an die Kliniken Savannah und Hinesville überweist. Da die PI und Co-Ermittler in diesem Forschungsprojekt entweder Direktoren oder behandelnde Ärzte an jedem der drei Standorte sind, haben die Forscher direkten Kontakt mit Patienten, die den PCT-Kliniken und MHSL-Kliniken zugewiesen sind. Daher erwarten die Ermittler keine Schwierigkeiten bei der Rekrutierung von 1 PTBS-Patienten alle 2 Wochen von RHJ VAMC und 1 PTSD-Patienten/4 Wochen von jedem der CBOCs. Diese Schätzung ist sehr vernünftig, da die Forscher in der vorläufigen Studie nur am RHJ VAMC über 44 Probanden in zwei Jahren rekrutierten. In früheren Studien der Forscher wurde festgestellt, dass etwa 50 % der Veteranen mit PTBS die ADHS-Kriterien erfüllen (Adams et al., 2015). Flyer werden auch in geeigneten Bereichen der VAMC-Einrichtungen ausgehängt.

Behandlungsdauer:

Die doppelblinde Behandlung dauert 12 Wochen. Studienbesuche sind in den Wochen 2, 5, 9 und 13 geplant. Bei jedem Besuch wird eine Sicherheitsbewertung wie C-SSRS durchgeführt. Darüber hinaus wird das C-SSRS zwischen den persönlichen Besuchen auch per wöchentlichem Telefonanruf durchgeführt. Die Patienten wurden nach der ersten Beurteilung randomisiert. Diese Patienten werden bis zum Ende der Studie beobachtet. Nach ihrem letzten Besuch werden die Probanden zur klinischen Nachbehandlung an ihren Hausarzt überwiesen. Der vierte Behandlungsbesuch und der letzte Nachuntersuchungsbesuch können beide virtuell stattfinden, wenn die Probanden dies wünschen. Diese Entscheidung ist je nach Präferenz des Probanden optional.

Datenerfassung:

Es werden ein Betriebshandbuch und ein Fallberichtsformular entwickelt. Der Koordinator der Standortstudie wird alle Daten sammeln. Nach der Einwilligung des Patienten zur Teilnahme an der Studie erstellt der Standortkoordinator ein Patienten-Fallbuch, das die Einwilligungsformulare, alle relevanten Quelldokumente und alle anderen für die Studie relevanten Informationen enthält. Die Fallberichtsformulare werden bei jedem Besuch ausgefüllt. Dabei handelt es sich um ein passwortgeschütztes System, auf das über das VA-Intranet zugegriffen wird. Das Studienpersonal, einschließlich des Biostatistikers, des Statistikprogrammierers und des Datenbankprogrammierers, hat Zugriff zum Lesen der Daten. Die im Verlauf der Studie über die Patienten gesammelten Informationen werden im Forschungsdatenbankspeicher des Charleston VAMC PTSD-Programms gespeichert. Die Datenbank wird in Zukunft von den an diesem Projekt beteiligten Forschern gemeinsam genutzt. Informationen, die die persönliche Identität preisgeben würden (Name, Adresse, Telefonnummer und Sicherheitsnummer), werden jedoch nicht weitergegeben und stets getrennt von der Forschungsdatenbank aufbewahrt.

Primärdatenanalyse:

Klinische und demografische Ausgangsmerkmale werden erfasst und die Verknüpfung von Ausgangsmerkmalen und klinischen Prädiktoren der Studienergebnisse mithilfe geeigneter Regressionsmodelle durchgeführt. Die Studienergebnisse werden in Längsrichtung zu Studienbeginn, während der Studienbehandlung (Woche 8, 12) und bei der Nachuntersuchung der Studie (Woche 16) erfasst. Kontinuierliche Studienergebnisse (BRIEF-A, TMT und DST (Ziel 1); AAQoL, IPF und WHODAS (Ziel 2); CAPS-5 und CARRS (Ziel 3)) werden unter Verwendung linearer Mixed-Effects-Regressionsmodelle (LMM) einschließlich aller bewertet Zeitpunkte nach der Randomisierung. Transformationen unter Verwendung eingeschränkter kubischer Splines oder gebrochener Polynome werden für kontinuierliche Modellkovariaten in Betracht gezogen, wenn eine signifikante Abweichung von der Linearität festgestellt wird. Die Normalität der Residuen wird durch Q-Q-Diagramme bewertet und wenn eine Abweichung von der Normalität festgestellt wird, werden geeignete Transformationen der nichtparametrischen Modellierung verwendet. Zur Bewertung von Zähldaten werden verallgemeinerte lineare Mixed-Effects-Regressionsmodelle (GLMM) verwendet (GoNoGo-Auslassungs-/Provisionsfehler, die auf Unaufmerksamkeit und Impulsivität hinweisen). Für die GoNoGo-Auslassungs- und Provisionsfehlermessungen wird die Überdispersion ausgewertet und bei Bedarf alternative Modelle (z. B. negativ-binomial, nullinflationiert) verwendet. Darüber hinaus zeichnet die GoNoGo-Aufgabe die Reaktionslatenz in den Go-Aufgaben auf. Angesichts der Möglichkeit zeitlicher Trends in der Längsschnittdatenerfassung (Lernen) sowie der Nichtantwort während des Antwortfensters (feste Zensur) werden Überlebensmodelle mit zufälligen Effekten in Betracht gezogen, um die Unterschiede der Studiengruppen in der Antwortzeit (RT) bis zum Start zu untersuchen Aufgaben. Interessengegensätze (Endergebnisse der Behandlung) werden mit modellbasierten Mitteln der kleinsten Quadrate und zugehörigen Standardfehlern bewertet. Untergruppenanalysen werden vorab spezifiziert und als explorativ betrachtet. Die Behandlungsheterogenität nach Klinik wird anhand geeigneter Modelle mit Interaktion zwischen Klinik und Behandlung bewertet. Es werden sowohl naive als auch angepasste Modelle vorgestellt; Naive Modelle enthalten nur designspezifische Kovariaten (Studienbesuch, Baseline-Reaktion, Studienklinik und gegebenenfalls Behandlungszuordnung), während kovariatenbereinigte Modelle unter Verwendung von Merkmalen entwickelt werden, die nachweislich signifikant mit den Studienergebnissen assoziiert sind oder bereits bekannte Störfaktoren sind. In allen Längsschnittmodellen wird eine Behandlung nach Zeitinteraktion einbezogen, um das unterschiedliche Ansprechen im Verlauf der Studienbehandlung zu bewerten. Wenn sich herausstellt, dass es signifikant ist, wird eine geschichtete Analyse durchgeführt und die Ergebnisse präsentiert. Teilnehmer, die positiv auf alle Go- und NoGo-Aufgaben reagieren, werden auf Einzelteilnehmerbasis auf ihre Aufgabenerfüllung hin bewertet. Es werden Sensitivitätsanalysen mit und ohne Teilnehmerdaten durchgeführt, um die Auswirkungen solcher Fälle zu bewerten, obwohl die Forscher davon ausgehen, dass die Häufigkeit minimal ist. Um die synchrone Beziehung zwischen primären Studienergebnissen und gleichzeitig auftretenden Messungen von Depressionen und Angstzuständen zu beurteilen, werden zeitvariable Kovariaten (BAI, BDI) unabhängig zu jedem Modell hinzugefügt und auf Signifikanz bewertet. Darüber hinaus wird die Moderation der Ergebnisse sowohl durch Ausgangswerte als auch durch gleichzeitige Messungen von Depression und Angstzuständen anhand von Modellinteraktionstermen (ATX x Depressionen/Angstzustände) bewertet. Bei Signifikanz wird in einer geschichteten Analyse der Zusammenhang zwischen Depression und Angst bei jedem Ergebnis untersucht und zwischen den Behandlungsgruppen verglichen.

Sekundärdatenanalyse:

Um zu beurteilen, ob Verbesserungen der EF während der Studienbehandlung mit einer gleichzeitig auftretenden Verbesserung der Lebensqualität, des IPF, der PTSD und der AD-Symptome verbunden sind, wird LMM entwickelt, einschließlich der zeitlich variierenden Wirkung von EF-Variablen (BRIEF-A, GNG) auf die Lebensqualität, WHODAS und IPF ) und auf PTSD (CAPS-5) sowie AD-Symptomen (CARRS). Zu jedem Zeitpunkt der Behandlungsmessung wird die Änderung gegenüber dem Studienausgangspunkt vor der Analyse als zusammenfassendes Maß berechnet. Sowohl gleichzeitige als auch zeitverzögerte unabhängige Variablen werden auf ihre Assoziation hin untersucht. Nach Abschluss der oben beschriebenen primären Analyse wird die Dauerhaftigkeit der Behandlungswirksamkeit anhand der beim Nachuntersuchungsbesuch der Studie gesammelten Messwerte ermittelt. Zur Bewertung der Ergebnisse werden ähnliche lineare und verallgemeinerte lineare Modelle entwickelt, wie im Abschnitt zur Primärdatenanalyse beschrieben.

Fehlende Daten:

Fehlende Daten in Längsschnittstudien können problematisch sein, können jedoch durch Überlegungen zum Studiendesign gemindert werden. Um fehlende Daten und Studienabwanderung zu minimieren, wird der Schwerpunkt auf die Vereinfachung der Studie und eine verbesserte Kommunikation zwischen Studienkoordinatoren und Teilnehmern gelegt. Die Ermittler werden alle Anstrengungen unternehmen, um Fluktuationen vorzubeugen, z. B. durch telefonische Erinnerungen vor Besuchen, Teilnahmeentschädigung, flexible Terminplanung und Verstärkung der Einhaltung bei jedem Besuch. Diese Methoden stellen jedoch nicht sicher, dass alle Daten erfasst werden, und es werden geeignete Analysemethoden eingesetzt, um fehlende Daten zu berücksichtigen (z. B. Mehrfachimputation). Darüber hinaus werden die Prüfärzte im Einklang mit dem ITT-Prinzip alle Anstrengungen unternehmen, um die Beurteilungen für den gesamten Verlauf der randomisierten Behandlung fortzusetzen, selbst bei denjenigen, die die Teilnahme an der der Studie zugewiesenen Intervention abbrechen oder die gesamte Medikationsdauer nicht abschließen.

Datenqualitätssicherung:

REDCap erleichtert das Sammeln und Speichern von Daten, stellt die ordnungsgemäße Dokumentation von Variablen sicher, überprüft die Datengültigkeit und erleichtert die Erstellung analytischer Datenbanken für statistische Analysen. Für jede Variable wird vom Biostatistiker in Zusammenarbeit mit dem Hauptforscher und Forschungskoordinator eine Reihe von Bereichs- und Konsistenzprüfungen entwickelt. Die Daten werden in regelmäßigen Abständen (vierteljährlich) von zwei unabhängigen Dateneingabemitarbeitern auf ihre Richtigkeit überprüft. Unstimmigkeiten werden ausgewertet und alle festgestellten Fehler werden überprüft und behoben. Im Rahmen vierteljährlicher Datenprüfungen werden Datenbereiche bewertet und Ausreißer untersucht. Plausible Extremwerte bleiben in der Analyse erhalten. Unplausible Daten werden für zusätzliche Kontrollen gekennzeichnet (z. B. eine Meldung über 500 gerauchte Zigaretten pro Tag).

Daten- und Sicherheitsüberwachung:

Das Data Safety Monitoring Committee (DMC) wird mit der Überwachung dieser geplanten klinischen Studie beauftragt. Dieses DMC wird speziell für diese Studie eingerichtet. Das DMC wird eine fortlaufende unabhängige Bewertung des Studienfortschritts durchführen, einschließlich der Gewinnung und Bindung von Teilnehmern, der Überwachung unerwünschter Ereignisse und eines Datenanalyseplans. Das DMC besteht aus mindestens drei Experten für klinische Forschung, darunter einem Arzt für Innere Medizin, einem Psychiater und einem weiteren klinischen Wissenschaftler mit statistischem Fachwissen. Das DMC trifft sich zunächst vor Beginn der Studie und legt zu diesem Zeitpunkt die Häufigkeit nachfolgender Überprüfungen fest. Es wird vorgeschlagen, dass sich der DMC mindestens alle 6 Monate trifft. Zusätzlich zu den oben genannten Sicherheits- und Abgrenzungsparametern überprüft das DMC auch die Vollständigkeit der Nachverfolgung, die Datenqualität, Protokollabweichungen und überprüft Protokolländerungen. In jedem DMC-Bericht wird die Ausgewogenheit wichtiger Studienmerkmale in den verblindeten Studiengruppen (A/B) bewertet. insbesondere Rasse/ethnische Zugehörigkeit, PTSD-Grundlinien- und AD-Messwerte. Alter und Geschlecht der Teilnehmer sind Teil der Randomisierungsschicht und sollten im Gleichgewicht bleiben. Diese werden jedoch auch bei jedem DMC-Treffen bewertet.

Dosierungsplan: Der Medikationsplan (40 mg bis 80 mg ATX oder Placebo) ist in Tabelle 3 aufgeführt. Die Abgabe der Blindmedikation beginnt bei der Randomisierung und erfolgt in den Wochen 2, 4, 8 und 12. Die Anfangsdosis von ATX beträgt 40 mg oder Placebo und wird eine Woche lang verabreicht. In der zweiten Woche bis Woche 12 wird die Dosis bei Verträglichkeit auf 80 mg oder Placebo täglich erhöht.

Verpackungs-, Zuordnungs- und Abgabeplan für Medikamente:

Aktives und Placebo-ATX (40-mg-Kapseln) werden von Dr. David Shirley in der Plantation Pharmacy, Charleston SC, entwickelt und dann von den VA Clinical Research Pharmacy Coordinators etikettiert, verpackt und verteilt. Die Verpackung besteht aus Kartons, die entweder ATX oder Placebo enthalten. Für die aktiven Behandlungsperioden werden die Kapseln so verpackt, dass sie einen Vorrat für vier Wochen enthalten. Jede Box wird eindeutig nummeriert und die Boxnummern werden mit ihrem Inhalt (aktiv oder Placebo) in einer Datenbank des Charleston VAMC verknüpft. Diese Datenbank enthält auch die Randomisierungsbehandlungszuordnung jedes Teilnehmers. Bei jedem Abgabebesuch vor Ort greift das Personal über ein passwortgeschütztes Kit-Zuweisungsprogramm auf die SharePoint-Website der Studie zu, um Boxnummern für die Abgabe an einen bestimmten Teilnehmer zu erhalten. Um sicherzustellen, dass jedem Patienten Boxen mit Kapseln zugewiesen werden, die seiner Behandlungsaufgabe entsprechen, müssen für alle Blindbox-Zuweisungen zwei eindeutige Patientenidentifikatoren verwendet werden. Über alle abgegebenen Dosen werden Aufzeichnungen geführt, und Veteranen werden gebeten, alle nicht verwendeten Tabletten und leeren verschreibungspflichtigen Fläschchen zur Beurteilung der Behandlungskonformität an die Klinik zurückzugeben.

Bewertung der Compliance und Methoden zur Maximierung der Compliance:

Die Medikamente werden in der VAMC-Apotheke für Prüfpräparate gelagert und abgegeben. Über alle abgegebenen Dosen werden Aufzeichnungen geführt, und Veteranen werden gebeten, alle nicht verwendeten Tabletten und leeren verschreibungspflichtigen Fläschchen zur Beurteilung der Behandlungskonformität an die Klinik zurückzugeben.

Die Einhaltung der Medikamenteneinnahme wird anhand der Anzahl zurückgegebener Kapseln in Anwesenheit des Patienten bei jedem Besuch beurteilt, was eine traditionelle Methode zur Beurteilung der Einhaltung von Medikamenten darstellt. Erfolgreich eingesetzte Methoden zur Minimierung von Studienabbrüchen, einschließlich Folgeanrufen und der Verfügbarkeit einer 24-Pager-Abdeckung zur Erörterung medikamentenbezogener und anderer Probleme, werden auch dazu beitragen, die Medikamenteneinhaltung zu maximieren.