Atomoksetin og utøvende funksjon ved PTSD

Mål 1: Å undersøke virkningen av ATX for å forbedre eksekutiv funksjon. Basert på foreløpige data, antar etterforskerne at ATX, sammenlignet med placebo, vil være mer effektivt for å forbedre EF hos veteraner med PTSD og AD. For å teste denne hypotesen vil 12 ukers, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie av ATX bli utført blant veteraner med PTSD. Resultatmålet vil være analysene av endringer i Behavior Rating Inventory of Executive Function-Adult (BRIEF-A), responsinhiberingsoppgaven, GoNogo (GNG), Trail making og digit span tester (TMT og DST). Begrunnelsen for dette målet er at svekket EF kan være en kraftig risiko for PTSD-behandlingsresistens og dårlig QoL og psykososial funksjon (PSF), derfor kan forbedring av EF med ATX til slutt forbedre Veterans QoL, PSF og redusere funksjonshemming. Etterforskerne forventer at den 12-ukers behandlingen med ATX vil forbedre oppmerksomhet, EF, hemmende funksjon hos veteraner med PTSD betydelig.

Mål 2: Å undersøke effekten av ATX på forbedring av QoL og daglig psykososial funksjon.

Basert på litteratur og foreløpige data, antar etterforskerne at ATX, sammenlignet med placebo, vil være mer effektivt for å forbedre veteraners QoL, PSF og funksjonshemming. Resultatmålet vil være analysene av endringer i Adult ADHD Quality of Life-29 (AAQOL-29), WHO Disability Assessment Schedule 2.0 (WHODAS 2.0), The Inventory of Psychosocial Functioning (IPF). Etterforskerne forventer at 12-ukers behandling med ATX vil forbedre livskvaliteten og psykososial funksjon betydelig, og redusere EFD og AD relatert funksjonshemming betydelig.

Mål 3: Å undersøke virkningen av ATX på generelle AD- og PTSD-behandlingsresultater. Hypotesen for dette målet er at vellykket behandling av oppmerksomhets- og eksekutive underskudd vil være assosiert med større reduksjon av PTSD og AD-symptomer. For å oppnå dette målet, vil flere kliniske og psykologiske vurderinger, inkludert depresjon, angst og andre funksjonsskalaer, som CAPS-5-score, BDI, BAI og CARRS-S:S oppmerksomhetssviktskårer bli utført for å vurdere den generelle forbedringen av PTSD. Etterforskerne forventer at den betydelige forbedringen av oppmerksomhet og eksekutiv funksjon vil føre til en betydelig forbedring av generelle PTSD-utfall.

Rekruttering:

Rekruttering av forsøkspersoner vil finne sted på tre steder, inkludert Ralph H. Johnson (RHJ) VAMC, Savannah VA Community Based Ambulant Clinic (CBOC) og Hinesville CBOC. Beslutningen om å bruke tre steder var basert på beregningen av studieutvalgets størrelse, tilgjengeligheten til målpasientpopulasjonen og muligheten for å rekruttere det foreslåtte studieutvalget.

Etterforskerne vil bruke 2 måneder på å studere oppstart; 40 måneder for aktiv rekruttering (10 måneder i år 01, 12 måneder i år 02 og år 03, 6 måneder i år 04); 3 måneder for pasientene som ble registrert i siste rekrutteringsmåned for å fullføre behandlingen og oppfølgingen; 1 måned for studieavslutningen; og 6 måneder for dataanalyse. Total studielengde vil være 4 år. Etterforskerne planlegger å rekruttere 160 forsøkspersoner med PTSD i løpet av 4 år, og tillate 20 % frafall med en finale på 128 forsøkspersoner (64 fra RHJ VAMC, 32 fra Savannah CBOC og 32 fra Hinesville CBOC) som går inn i den endelige analysen.

Etterforskerne planlegger å rekruttere forsøkspersoner som søker poliklinisk behandling i VA PTSD Clinician Team (PCT) klinikker og Mental Health Service Line (MHSL) klinikker ved RHJ VAMC, og ved Savannah og Hinesville CBOCs. Den primære kilden til rekruttering vil være henvisninger til PCT-klinikker fra PCT-inntaksteamet, som også henviser pasienter til Savannah og Hinesville-klinikken. Siden PI og medforskerne i dette forskningsprosjektet enten er direktører eller behandlende leger på hvert av de tre stedene, vil etterforskerne ha direkte kontakt med pasienter som er tildelt PCT-klinikkene og MHSL-klinikkene. Derfor forventer etterforskerne ingen problemer med å rekruttere 1 PTSD-person hver 2. uke fra RHJ VAMC, og 1 PTSD-person/4 uker fra hver av CBOC-ene. Dette anslaget er svært rimelig, ettersom etterforskerne rekrutterte over 44 forsøkspersoner på 2 år i den foreløpige studien kun ved RHJ VAMC. I etterforskernes tidligere studier ble det funnet at omtrent 50 % av veteraner med PTSD oppfyller ADHD-kriteriene (Adams et al, 2015). Flyers vil også bli lagt ut i passende områder av VAMC-anlegg.

Behandlingsvarighet:

Den dobbeltblinde behandlingen varer i 12 uker. Studiebesøk vil bli planlagt i uke 2, 5, 9 og 13. Sikkerhetsvurdering, for eksempel C-SSRS, vil bli utført ved hvert besøk. I tillegg vil C-SSRS også bli utført ved ukentlig telefonsamtale mellom personlige besøk. Pasienter randomisert etter den første vurderingen. Disse pasientene vil bli fulgt til slutten av studien. Etter det siste besøket vil forsøkspersonene bli henvist til sin primærlege for en klinisk oppfølgingsbehandling. Det 4. behandlingsbesøket og det siste oppfølgingsbesøket kan begge være virtuelle dersom forsøkspersonene velger å gjøre det, denne avgjørelsen vil være valgfri avhengig av forsøkspersonens preferanser.

Datainnsamling:

Det skal utarbeides en driftshåndbok og saksrapportskjema. Stedsstudiekoordinatoren vil samle inn alle data. Etter at pasienten har gitt samtykke til å delta i studien, vil stedskoordinatoren opprette en pasientsaksbok, som vil inneholde samtykkeskjemaer, alle relevante kildedokumenter og all annen informasjon som er relevant for studien. Saksrapportskjemaene fylles ut ved hvert besøk. Dette er et passordbeskyttet system som er tilgjengelig via VA-intranettet. Studiepersonellet, inkludert biostatistikeren, statistisk programmerer, databaseprogrammerer, vil ha tilgang til å lese dataene. Informasjonen som samles inn om pasientene i løpet av forsøket vil bli lagret på Research Database Storage i Charleston VAMC PTSD-programmet. Databasen vil bli delt mellom forskerne som er involvert i dette prosjektet i fremtiden, men informasjon som vil avsløre personlig identitet (navn, adresse, telefon og sikkerhetsnummer) vil ikke bli frigitt og vil alltid holdes atskilt fra forskningsdatabasen.

Primærdataanalyse:

Baseline kliniske og demografiske karakteristika vil bli samlet inn, og assosiasjon av baseline egenskaper og kliniske prediktorer for studieresultater vil bli utført ved å bruke passende regresjonsmodeller. Studieresultater vil bli samlet inn longitudinelt ved studiens baseline, under studiebehandlingen (uke 8, 12) og ved studieoppfølging (uke 16). Kontinuerlige studieresultater (BRIEF-A, TMT og DST (Aim1); AAQoL, IPF og WHODAS (Aim2); CAPS-5 og CARRS (Aim3)) vil bli vurdert ved å bruke lineære mixed effects regresjonsmodeller (LMM) inkludert alle tidspunkt etter randomisering. Transformasjoner ved bruk av begrensede kubiske splines eller brøkpolynomer vil bli vurdert for kontinuerlige modellkovariater hvis signifikant avvik fra linearitet oppdages. Normalitet av residualer vil bli vurdert gjennom Q-Q plott og når avvik fra normalitet oppdages, vil passende transformasjoner av ikke-parametrisk modellering bli brukt. Generaliserte lineære mixed effects regresjonsmodeller (GLMM) vil bli brukt for vurdering av telledata (GoNoGo utelatelse/kommisjonsfeil, noe som tyder på uoppmerksomhet og impulsivitet). For antall GoNoGo utelatelser og provisjonsfeilmål, vil overspredning bli evaluert og alternative modeller (f.eks. negativ-binomial, null-oppblåst) brukt etter behov. Videre vil GoNoGo-oppgaven registrere ventetid til respons i Go-oppgavene. Med mulighet for tidsmessige trender i longitudinell innsamling av data (læring) samt manglende respons i løpet av responsvinduet (fast sensur), vil overlevelsesmodeller for tilfeldige effekter bli vurdert for å undersøke studiegruppeforskjeller i responstid (RT) til Go oppgaver. Kontraster av interesse (utfall ved behandlingsslutt) vil bli vurdert med modellbasert minste kvadraters gjennomsnitt og tilhørende standardfeil. Undergruppeanalyser vil være forhåndsspesifisert og vurderes som utforskende. Behandlingsheterogenitet etter klinikk vil bli evaluert ved å bruke passende modeller med klinikk-for-behandling interaksjon. Både naive og justerte modeller vil bli presentert; Naive modeller vil kun inneholde designspesifikke kovariater (studiebesøk, baseline-respons, studieklinikk og behandlingsoppdrag når det er hensiktsmessig), mens kovariatjusterte modeller vil bli utviklet ved å bruke egenskaper som ble funnet å være signifikant assosiert med studieresultater eller er tidligere kjente konfoundere. I alle longitudinelle modeller vil en behandling etter tidsinteraksjon inkluderes for å vurdere differensiell respons i løpet av studiebehandlingen, og når det er funnet signifikant, vil stratifisert analyse bli utført og resultater presentert. Deltakere som svarer positivt på alle Go- og NoGo-oppgaver vil bli vurdert for oppgaveoverholdelse på en per deltaker-basis. Sensitivitetsanalyse med og uten deltakerdata vil bli utført for å vurdere virkningen av slike tilfeller, selv om etterforskerne forventer at forekomstfrekvensen er minimal. For å vurdere det synkrone forholdet mellom primære studieresultater og samtidige mål på depresjon og angst, vil tidsvarierende kovariater (BAI, BDI) bli uavhengig lagt til hver modell og vurdert for betydning. Videre vil moderering av utfall ved både baseline og samtidige mål på depresjon og angst bli evaluert gjennom modellinteraksjonsbegreper (ATX x depresjoner/angst). Når det er signifikant, vil stratifisert analyse undersøke forholdet mellom depresjon og angst med hvert utfall og sammenlignet på tvers av behandlingsgrupper.

Sekundær dataanalyse:

For å vurdere om forbedringer i EF under studiebehandling er assosiert med samtidige QoL, IPF, PTSD og AD symptomforbedring, vil LMM bli utviklet inkludert den tidsvarierende effekten av EF-variabler (BRIEF-A, GNG) på QoL, WHODAS, IPF ) og på PTSD (CAPS-5) samt AD-symptomer (CARRS). Ved hvert behandlingsmålingstidspunkt vil endring fra studiens baseline bli beregnet som et oppsummerende mål før analyse. Både samtidige og tidslagde uavhengige variabler vil bli vurdert for assosiasjon. Etter fullføring av den primære analysen beskrevet ovenfor, vil holdbarhet av behandlingseffektivitet bli utført på målt innsamlet ved studieoppfølgingsbesøket. Lignende lineære og generaliserte lineære modeller vil bli utviklet for å vurdere utfall som beskrevet i avsnittet om primærdataanalyse.

Manglende data:

Manglende data i longitudinelle studier kan være et problematisk trekk, men kan reduseres gjennom studiedesignbetraktninger. For å minimere manglende data og studieavgang vil studieforenkling og forbedret kommunikasjon mellom studiekoordinatorer og deltakere vektlegges. Etterforskerne vil gjøre sitt ytterste for å forhindre slitasje, for eksempel telefonpåminnelser før besøk, deltakelseskompensasjon, fleksibel planlegging og forsterket etterlevelse ved hvert besøk. Disse metodene sikrer imidlertid ikke at alle data vil bli samlet inn, og passende analysemetoder vil bli brukt for å imøtekomme manglende data (f.eks. multippel imputasjon). I tillegg, i tråd med ITT-rektoren, vil etterforskerne gjøre sitt ytterste for å fortsette vurderinger for hele løpet av randomisert behandling, selv blant de som slutter å delta i den studietildelte intervensjonen eller ikke klarer å fullføre hele medisineringstidskurset.

Kvalitetssikring av data:

REDCap forenkler prosessen med å samle inn og lagre data, sikre riktig dokumentasjon av variabler, sjekke datavaliditet og forenkle prosessene med å lage analytiske databaser for statistiske analyser. For hver variabel vil et sett med intervall- og konsistenssjekker bli utviklet av biostatistikeren i samarbeid med hovedetterforskeren og forskningskoordinatoren. Data vil bli revidert for korrekthet av to uavhengige dataregistreringspersonell med jevne mellomrom (kvartalsvis), og avvik vil bli evaluert, og eventuelle feil som identifiseres vil gjennomgå og løses. Dataområder vil bli vurdert, og undersøkelse av uteliggere vil bli utført under kvartalsvise datasjekker. Ekstreme verdier som er plausible vil bli beholdt i analysen. Usannsynlige data vil bli flagget for ytterligere kontroller (dvs. en rapport om 500 sigaretter røykt per dag).

Data- og sikkerhetsovervåking:

Datasikkerhetsovervåkingskomiteen (DMC) vil bli belastet med å overvåke denne foreslåtte kliniske studien. Denne DMC vil bli laget spesielt for denne studien. DMC vil gi en løpende uavhengig evaluering av studiefremgangen, inkludert deltakeropptjening og oppbevaring, overvåking av uønskede hendelser og dataanalyseplan. DMC vil bestå av minimum tre eksperter innen klinisk forskning, inkludert en indremedisinsk lege, en psykiater og en annen klinisk forsker med statistisk ekspertise. DMC vil i første omgang møtes før studiestart og vil på det tidspunktet bestemme hyppigheten av påfølgende vurderinger. Det foreslås at DMC møtes minst hver sjette måned. I tillegg til de ovennevnte sikkerhets- og periodiseringsparametrene, vil DMC også vurdere fullstendigheten av oppfølgingen, datakvaliteten, protokollavvik og gjennomgå protokollmodifikasjoner. Innenfor hver DMC-rapport vil balansen mellom viktige studiekarakteristika bli vurdert på tvers av blindede studiegrupper (A/B); spesielt rase/etnisitet, baseline PTSD og AD-tiltak. Deltakerens alder og kjønn er randomiseringsstratum og bør beholde balansen, men disse vil også bli vurdert ved hvert DMC-møte.

Doseringsplan: Medisineringsplanen (40 mg til 80 mg ATX eller placebo) er vist i tabell 3. Dispensering av blindet medisin vil begynne ved randomisering og vil bli dispensert i uke 2, 4, 8 og 12. Startdosen av ATX er 40 mg eller placebo og gis i én uke, dosen titreres til 80 mg eller placebo daglig hvis den tolereres i den andre uken til og med uke 12.

Medisinemballasje, tildeling og dispenseringsplan:

Aktiv og placebo ATX (40 mg kapsler) vil bli designet av Dr. David Shirley ved Plantation Pharmacy, Charleston SC, deretter merket, pakket og distribuert av VA Clinical Research Pharmacy Coordinators. Emballasjen vil bestå av esker som inneholder enten ATX eller placebo. For de aktive behandlingsperiodene vil kapslene være i eske for å inneholde en fire-ukers forsyning. Hver boks vil være unikt nummerert, og boksnumrene vil bli knyttet til innholdet (aktivt eller placebo) i en database ved Charleston VAMC. Denne databasen vil også inneholde randomiseringsbehandlingsoppdraget til hver deltaker. Ved hvert utleveringsbesøk vil personellet få tilgang via et passordsikkert Kit Assignment Program på studiens SharePoint-nettsted for å få boksnumre for utlevering til en spesifikk deltaker. For å sikre at hver pasient får tildelt bokser fylt med kapsel som tilsvarer deres behandlingstilordning, vil alle blindebokstildelinger kreve bruk av to unike pasientidentifikatorer. Det vil bli oppbevart journal over alle doser som dispenseres, og veteraner vil bli bedt om å returnere alle ubrukte tabletter og tomme reseptbelagte hetteglass til klinikken for vurdering av behandlingsoverholdelse.

Vurdering av samsvar og metoder for å maksimere samsvar:

Medisiner vil bli oppbevart og dispensert fra VAMCs legemiddelapotek. Det vil bli oppbevart journal over alle doser som dispenseres, og veteraner vil bli bedt om å returnere alle ubrukte tabletter og tomme reseptbelagte hetteglass til klinikken for vurdering av behandlingsoverholdelse.

Samsvar med medisiner vil bli vurdert via returnert kapseltelling i nærvær av pasienten ved hvert besøk, som er en tradisjonell metode for samsvarsvurdering. Metoder som er vellykket brukt for å minimere uttak fra studier, inkludert oppfølgende telefonsamtaler og tilgjengelighet av 24-siders dekning for å diskutere medisinrelaterte og andre problemer, vil også bidra til å maksimere medisinoverholdelse.