Atomoksetyna i funkcja wykonawcza w PTSD

Cel 1: Zbadanie wpływu ATX na poprawę funkcji wykonawczych. Na podstawie wstępnych danych badacze stawiają hipotezę, że ATX w porównaniu z placebo będzie skuteczniejszy w poprawie EF u weteranów cierpiących na PTSD i AD. Aby przetestować tę hipotezę, wśród weteranów cierpiących na PTSD przeprowadzone zostanie 12-tygodniowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie ATX. Miarą wyniku będą analizy zmian w Inwentarzu Oceny Zachowania u Dorosłych (BRIEF-A), zadaniu hamowania reakcji, GoNogo (GNG), tworzeniu śladów i testach rozpiętości cyfr (TMT i DST). Uzasadnieniem tego celu jest to, że upośledzona EF może stanowić poważne ryzyko oporności na leczenie PTSD oraz słabej jakości życia i funkcji psychospołecznych (PSF), dlatego też poprawa EF za pomocą ATX może ostatecznie poprawić QoL weteranów, PSF i zmniejszyć stopień niepełnosprawności. Badacze spodziewają się, że 12-tygodniowe leczenie ATX znacząco poprawi uwagę, EF i funkcję hamującą u weteranów z PTSD.

Cel 2: Zbadanie wpływu ATX na poprawę jakości życia i codziennych funkcji psychospołecznych.

Na podstawie literatury i wstępnych danych badacze stawiają hipotezę, że ATX w porównaniu z placebo będzie skuteczniejszy w poprawie jakości życia weteranów, PSF i stopnia niepełnosprawności. Miarą wyniku będą analizy zmian w Jakości Życia Dorosłych ADHD-29 (AAQOL-29), Harmonogramie Oceny Niepełnosprawności WHO 2.0 (WHODAS 2.0), Inwentarzu Funkcjonowania Psychospołecznego (IPF). Badacze spodziewają się, że 12-tygodniowe leczenie ATX znacząco poprawi jakość życia i funkcje psychospołeczne, a także znacząco zmniejszy niepełnosprawność związaną z EFD i AD.

Cel 3: Zbadanie wpływu ATX na ogólne wyniki leczenia AD i PTSD. Hipoteza służąca temu celowi jest taka, że ​​skuteczne leczenie deficytów uwagi i wykonawczych będzie wiązać się z większą redukcją objawów PTSD i AD. Aby osiągnąć ten cel, zostanie przeprowadzona większa liczba ocen klinicznych i psychologicznych, w tym depresji, lęku i innych skal funkcjonalnych, takich jak wyniki CAPS-5, wskaźniki BDI, BAI i deficytu uwagi CARRS-S:S, aby ocenić ogólną poprawę w zakresie PTSD. Badacze spodziewają się, że znacząca poprawa uwagi i funkcji wykonawczych doprowadzi do znacznej poprawy ogólnych wyników PTSD.

Rekrutacja:

Rekrutacja uczestników będzie odbywać się w trzech ośrodkach, w tym w VAMC Ralpha H. Johnsona (RHJ), przychodni środowiskowej Savannah VA (CBOC) w Savannah VA i CBOC w Hinesville. Decyzję o wykorzystaniu trzech ośrodków podjęto na podstawie obliczeń wielkości próby badawczej, dostępności docelowej populacji pacjentów i możliwości rekrutacji proponowanej próby badawczej.

Badacze poświęcą 2 miesiące na badanie start-upu; 40 miesięcy na rekrutację czynną (10 miesięcy w roku 01, 12 miesięcy w roku 02 i roku 03, 6 miesięcy w roku 04); 3 miesiące dla pacjentów zapisanych w ostatnim miesiącu rekrutacji na zakończenie leczenia i obserwację; 1 miesiąc na zakończenie badania; i 6 miesięcy na analizę danych. Całkowity czas trwania studiów wyniesie 4 lata. Badacze planują zrekrutować 160 osób z zespołem stresu pourazowego w ciągu 4 lat i pozwolić, aby 20% osób zrezygnowało z badania, a do ostatecznej analizy zostanie włączonych 128 pacjentów (64 z RHJ VAMC, 32 z Savannah CBOC i 32 z Hinesville CBOC).

Badacze planują rekrutować osoby poszukujące leczenia ambulatoryjnego w klinikach VA PTSD Clinician Team (PCT) i klinikach Mental Health Service Line (MHSL) w RHJ VAMC oraz w CBOC w Savannah i Hinesville. Głównym źródłem rekrutacji będą skierowania do klinik PCT od zespołu przyjmującego PCT, który kieruje również pacjentów do klinik Savannah i Hinesville. Ponieważ kierownik projektu i współbadacze w tym projekcie badawczym są dyrektorami lub lekarzami prowadzącymi w każdym z trzech ośrodków, badacze będą mieli bezpośredni kontakt z pacjentami przydzielonymi do klinik PCT i MHSL. Dlatego też badacze nie spodziewają się trudności w rekrutacji 1 pacjenta z zespołem stresu pourazowego co 2 tygodnie z RHJ VAMC i 1 pacjenta z zespołem stresu pourazowego na 4 tygodnie z każdego CBOC. Szacunki te są bardzo rozsądne, ponieważ badacze zrekrutowali ponad 44 pacjentów w ciągu 2 lat do badania wstępnego tylko w RHJ VAMC. We wcześniejszych badaniach badaczy stwierdzono, że około 50% weteranów cierpiących na zespół stresu pourazowego (PTSD) spełnia kryteria ADHD (Adams i in., 2015). Ulotki zostaną również wywieszone w odpowiednich obszarach obiektów VAMC.

Czas trwania leczenia:

Leczenie metodą podwójnie ślepej próby będzie trwało 12 tygodni. Wizyty studyjne będą zaplanowane na tygodnie 2, 5, 9 i 13. Podczas każdej wizyty przeprowadzana będzie ocena bezpieczeństwa, np. C-SSRS. Ponadto badanie C-SSRS będzie również przeprowadzane w formie cotygodniowej rozmowy telefonicznej pomiędzy wizytami osobistymi. Pacjenci randomizowani po wstępnej ocenie. Pacjenci ci będą obserwowani do końca badania. Po ostatniej wizycie pacjenci zostaną skierowani do lekarza pierwszego kontaktu w celu kontynuacji leczenia klinicznego. Zarówno czwarta wizyta terapeutyczna, jak i ostatnia wizyta kontrolna mogą mieć charakter wirtualny, jeśli uczestnicy tak zdecydują; decyzja ta będzie opcjonalna w zależności od preferencji uczestnika.

Zbieranie danych:

Opracowana zostanie instrukcja operacyjna i formularz raportu przypadku. Koordynator badania terenowego zbierze wszystkie dane. Po wyrażeniu przez pacjenta zgody na udział w badaniu koordynator ośrodka utworzy księgę przypadków pacjenta, która będzie zawierać formularze zgody, wszystkie istotne dokumenty źródłowe i wszelkie inne informacje istotne dla badania. Formularze opisu przypadku będą wypełniane podczas każdej wizyty. Jest to system chroniony hasłem, do którego można uzyskać dostęp za pośrednictwem intranetu VA. Dostęp do odczytu danych będzie miał personel badawczy, w tym biostatystyk, programista statystyczny, programista baz danych. Informacje zebrane o pacjentach w trakcie badania będą przechowywane w bazie danych badawczych w programie Charleston VAMC PTSD. Baza danych będzie w przyszłości udostępniana badaczom zaangażowanym w ten projekt, ale informacje ujawniające tożsamość osobistą (imię i nazwisko, adres, telefon i numer bezpieczeństwa) nie zostaną ujawnione i zawsze będą przechowywane oddzielnie od bazy danych badań.

Analiza danych pierwotnych:

Zostaną zebrane wyjściowe cechy kliniczne i demograficzne oraz powiązanie wyjściowych cech i klinicznych czynników predykcyjnych wyników badania, przy wykorzystaniu odpowiednich modeli regresji. Wyniki badania będą gromadzone w ujęciu podłużnym na początku badania, podczas leczenia objętego badaniem (tygodnie 8, 12) i podczas obserwacji po badaniu (tydzień 16). Wyniki badań ciągłych (BRIEF-A, TMT i DST (Cel 1); AAQoL, IPF i WHODAS (Cel 2); CAPS-5 i CARRS (Cel 3)) będą oceniane z wykorzystaniem modeli regresji liniowej z efektami mieszanymi (LMM), w tym wszystkich punkty czasowe po randomizacji. Transformacje wykorzystujące ograniczone splajny sześcienne lub wielomiany ułamkowe będą brane pod uwagę w przypadku współzmiennych modelu ciągłego, jeśli wykryte zostanie znaczące odejście od liniowości. Normalność reszt będzie oceniana za pomocą wykresów Q-Q, a w przypadku wykrycia odchyleń od normalności zastosowane zostaną odpowiednie transformacje modelowania nieparametrycznego. Do oceny danych zliczeniowych (błędy pominięcia/prowizji GoNoGo, sugerujące nieuwagę i impulsywność) zostaną wykorzystane uogólnione modele regresji liniowej z efektami mieszanymi (GLMM). W przypadku miar pominięcia i błędu prowizji w liczniku GoNoGo zostanie oceniona nadmierna dyspersja i w razie potrzeby zastosowane zostaną modele alternatywne (np. dwumian ujemny, zawyżony zerowo). Co więcej, zadanie GoNoGo będzie rejestrować opóźnienie w odpowiedzi w zadaniach Go. Biorąc pod uwagę możliwość występowania trendów czasowych w podłużnym gromadzeniu danych (uczenie się), a także braku odpowiedzi w oknie odpowiedzi (stała cenzura), modele przeżycia z efektami losowymi zostaną rozważone w celu zbadania różnic między grupami badanymi w czasie odpowiedzi (RT) do Go zadania. Kontrasty interesów (wyniki zakończenia leczenia) zostaną ocenione przy użyciu średnich najmniejszych kwadratów opartych na modelu i powiązanych błędów standardowych. Analizy podgrup zostaną z góry określone i uznane za eksploracyjne. Niejednorodność leczenia w zależności od kliniki zostanie oceniona przy użyciu odpowiednich modeli z interakcją między klinikami a leczeniem. Zaprezentowane zostaną zarówno modele naiwne, jak i dostosowane; modele naiwne będą zawierać wyłącznie współzmienne specyficzne dla projektu (wizyta studyjna, odpowiedź wyjściowa, klinika badawcza i przydział leczenia, jeśli to konieczne), podczas gdy modele skorygowane o współzmienne zostaną opracowane z wykorzystaniem cech, które uznano za istotnie powiązane z wynikami badania lub które są wcześniej znanymi czynnikami zakłócającymi. We wszystkich modelach podłużnych uwzględniona zostanie interakcja między leczeniem a czasem w celu oceny zróżnicowanej odpowiedzi na leczenie w trakcie badania, a gdy okaże się, że jest ona istotna, przeprowadzona zostanie analiza warstwowa i przedstawione wyniki. Uczestnicy, którzy pozytywnie odpowiedzą na wszystkie zadania Go i NoGo, zostaną poddani ocenie pod kątem zgodności z zadaniami w przeliczeniu na uczestnika. W celu oceny wpływu takich przypadków zostanie przeprowadzona analiza wrażliwości z uwzględnieniem danych uczestników i bez nich, chociaż badacze oczekują, że częstość występowania będzie minimalna. Aby ocenić synchroniczny związek między wynikami badania pierwotnego a współwystępującymi miarami depresji i lęku, do każdego modelu niezależnie dodane zostaną zmieniające się w czasie współzmienne (BAI, BDI) i ocenione pod kątem istotności. Co więcej, umiarkowanie wyników zarówno na podstawie wyjściowych, jak i równoczesnych pomiarów depresji i lęku zostanie ocenione za pomocą warunków interakcji modelu (ATX x depresja/lęk). Jeżeli jest to istotne, analiza warstwowa zbada związek między depresją i lękiem w przypadku każdego wyniku i porówna go pomiędzy grupami terapeutycznymi.

Analiza danych wtórnych:

Aby ocenić, czy poprawa EF podczas leczenia objętego badaniem jest powiązana ze współwystępującą poprawą objawów QoL, IPF, PTSD i AD, zostanie opracowana LMM uwzględniająca zmienny w czasie wpływ zmiennych EF (BRIEF-A, GNG) na QoL, WHODAS, IPF ) oraz na temat PTSD (CAPS-5) i objawów AD (CARRS). W każdym punkcie czasowym pomiaru leczenia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych badania zostanie obliczona jako sumaryczna miara przed analizą. Oceniane będą pod kątem powiązania zarówno zmienne niezależne współbieżne, jak i opóźnione w czasie. Po zakończeniu opisanej powyżej analizy pierwotnej trwałość skuteczności leczenia zostanie przeprowadzona na podstawie pomiarów zebranych podczas wizyty kontrolnej po badaniu. Podobne liniowe i uogólnione modele liniowe zostaną opracowane w celu oceny wyników, jak opisano w części poświęconej analizie danych pierwotnych.

Brakujące dane:

Brakujące dane w badaniach podłużnych mogą stanowić problem, ale można je złagodzić poprzez rozważenie projektu badania. Aby zminimalizować brakujące dane i utratę danych, nacisk zostanie położony na uproszczenie badań i lepszą komunikację między koordynatorami badań a uczestnikami. Badacze dołożą wszelkich starań, aby zapobiec utracie wiedzy, np. przypomnienia telefoniczne przed wizytami, wynagrodzenie za uczestnictwo, elastyczny harmonogram i wzmacnianie przestrzegania zaleceń podczas każdej wizyty. Metody te nie zapewniają jednak zebrania wszystkich danych i zostaną zastosowane odpowiednie metody analityczne w celu uzupełnienia brakujących danych (np. wielokrotne przypisanie). Ponadto, zgodnie z wytycznymi ITT, badacze dołożą wszelkich starań, aby kontynuować ocenę przez cały okres leczenia randomizowanego, nawet wśród tych, którzy przestaną uczestniczyć w przypisanej do badania interwencji lub nie ukończą pełnego cyklu leczenia.

Zapewnienie jakości danych:

REDCap ułatwia proces gromadzenia i przechowywania danych, zapewnia właściwą dokumentację zmiennych, sprawdzanie aktualności danych oraz usprawnia procesy tworzenia analitycznych baz danych do analiz statystycznych. Dla każdej zmiennej biostatystyk we współpracy z głównym badaczem i koordynatorem badań opracuje zestaw kontroli zakresu i spójności. Dane będą okresowo (kwartalnie) sprawdzane pod kątem poprawności przez dwóch niezależnych pracowników wprowadzających dane, a rozbieżności zostaną ocenione, a wszelkie zidentyfikowane błędy zostaną poddane przeglądowi i rozwiązaniu. Zakresy danych zostaną ocenione, a badanie wartości odstających zostanie przeprowadzone podczas kwartalnej kontroli danych. Wartości ekstremalne, które są wiarygodne, zostaną uwzględnione w analizie. Dane nieprawdopodobne zostaną oznaczone do celów dodatkowych kontroli (tj. raport o wypaleniu 500 papierosów dziennie).

Monitorowanie danych i bezpieczeństwa:

Za monitorowanie proponowanego badania klinicznego odpowiedzialna będzie komisja monitorująca bezpieczeństwo danych (DMC). To DMC zostanie utworzone specjalnie na potrzeby tego badania. DMC zapewni ciągłą niezależną ocenę postępu badania, w tym naliczanie i utrzymanie uczestników, monitorowanie zdarzeń niepożądanych i plan analizy danych. W skład DMC będzie wchodzić co najmniej trzech ekspertów w dziedzinie badań klinicznych, w tym lekarz chorób wewnętrznych, psychiatra i inny naukowiec kliniczny posiadający wiedzę specjalistyczną w zakresie statystyki. DMC spotka się początkowo przed rozpoczęciem badania i wtedy określi częstotliwość kolejnych przeglądów. Proponuje się, aby posiedzenia DMC odbywały się co najmniej raz na 6 miesięcy. Oprócz wyżej wymienionych parametrów bezpieczeństwa i rozliczeń, DMC sprawdzi także kompletność działań następczych, jakość danych, odchylenia od protokołu i dokona przeglądu modyfikacji protokołu. W każdym raporcie DMC zostanie oceniona równowaga ważnych cech badania w zaślepionych grupach badawczych (A/B); w szczególności rasa/pochodzenie etniczne, podstawowe pomiary PTSD i AD. Wiek i płeć uczestników stanowią warstwę randomizacyjną i powinny zachować równowagę, jednakże będą one również oceniane na każdym spotkaniu DMC.

Schemat dawkowania: Schemat leku (40 mg do 80 mg ATX lub placebo) przedstawiono w Tabeli 3. Wydawanie zaślepionych leków rozpoczyna się w momencie randomizacji i będzie wydawane w 2., 4., 8. i 12. tygodniu. Początkowa dawka ATX wynosi 40 mg lub placebo i będzie podawana przez tydzień. Dawka będzie stopniowo zwiększana do 80 mg lub placebo na dobę, jeśli będzie tolerowana w okresie od drugiego do 12 tygodnia.

Plan pakowania, przydzielania i wydawania leków:

Aktywny i placebo ATX (kapsułki 40 mg) zostaną zaprojektowane przez dr Davida Shirleya z Plantation Pharmacy, Charleston SC, a następnie oznakowane, zapakowane i dystrybuowane przez koordynatorów farmacji VA Clinical Research Pharmacy. Opakowanie będzie składać się z pudełek zawierających ATX lub placebo. W przypadku aktywnych okresów leczenia kapsułki będą zapakowane w opakowanie zawierające zapas na cztery tygodnie. Każde pudełko będzie miało unikalny numer, a numery pudełek zostaną powiązane z ich zawartością (aktywną lub placebo) w bazie danych w Charleston VAMC. Ta baza danych będzie również zawierać przydział leczenia randomizacyjnego każdego uczestnika. Podczas każdej wizyty w celu wydania leku personel będzie miał dostęp za pośrednictwem zabezpieczonego hasłem Programu przydziału zestawu do witryny SharePoint poświęconej badaniu, aby uzyskać numery skrzynek do wydania konkretnemu uczestnikowi. Aby mieć pewność, że każdemu pacjentowi zostaną przypisane pola wypełnione kapsułkami odpowiadającymi przydzielonemu leczeniu, wszystkie przydziały zaślepionych pudełek będą wymagały użycia dwóch unikalnych identyfikatorów pacjenta. Prowadzona będzie rejestracja wszystkich wydanych dawek, a weterani zostaną poproszeni o zwrot wszystkich niewykorzystanych tabletek i pustych fiolek na receptę do kliniki w celu oceny przestrzegania leczenia.

Ocena zgodności i metody maksymalizacji zgodności:

Leki będą przechowywane i wydawane w aptece leków badanych VAMC. Prowadzona będzie rejestracja wszystkich wydanych dawek, a weterani zostaną poproszeni o zwrot wszystkich niewykorzystanych tabletek i pustych fiolek na receptę do kliniki w celu oceny przestrzegania leczenia.

Przestrzeganie zaleceń lekarskich będzie oceniane na podstawie liczby zwróconych kapsułek w obecności pacjenta podczas każdej wizyty, co jest tradycyjną metodą oceny przestrzegania zaleceń. Metody zastosowane z powodzeniem w celu zminimalizowania wycofywania badań, w tym dalsze rozmowy telefoniczne i dostępność 24-stronicowego reportażu umożliwiającego omówienie kwestii związanych z lekami i innych, również pomogą zmaksymalizować przestrzeganie zaleceń lekarskich.