帝王切開時の NE ED90 ボーラス

これまでの研究は、ノルエピネフリンの注入投与に最適な用量を決定することに焦点を当てており、現在のデータから最適な初回用量は約 0.05 mcg/kg/min であると結論付けることができますが、事前の初回ボーラス用量については依然として合理的な疑問が残っています。点滴に。

我々の主な結果は、動脈性低血圧を防ぐために脊椎麻酔下での待機的帝王切開におけるノルエピネフリンの初回ボーラスの90％有効量（ED90）を決定することである。

我々は、以前の研究（Lyu et. al.) およびフェニレフリンの等効性研究で使用される用量。

チリ・カトリカ大学の倫理委員会による承認と書面によるインフォームド・コンセントの取得後、予定帝王切開が予定されている満期妊娠患者、ASA II または III が前向きに含まれます。 この研究は臨床試験に登録され、ヘルシンキ宣言のガイドラインに従って行われます。

参加基準は、年齢が 18 ～ 40 歳、選択的帝王切開および単産正期妊娠です。 除外基準は妊娠高血圧症候群となります。心血管疾患;ベースライン収縮期血圧 <100 mmHg;身長が145cm未満または180cm以上。体重が40kg未満または100kgを超える場合、手術中に子宮外に出す必要がある場合、または凝固障害がある場合。 この研究は、2010 年の試験報告に関する統合基準 (CONSORT) ガイドラインに準拠します。

患者はランダムに 2 つの順序 (A および B) に割り当てられ、治験薬であるノルエピネフリンが投与されます。 ノルエピネフリンの初期ボーラス用量は 0.15 および 0.13 μg/kg です。

患者、患者のケアに関与する麻酔科医、外科医、データ収集者、および転帰判定者は、投与されるノルエピネフリンの初回用量を知らされないことになる。

麻酔ケアは、術前の絶食と非侵襲的な血行動態モニタリングを含む施設の基準に従って行われます。 手術室に到着した後、患者は左横傾で仰臥位となり、短い休息期間の後、ベースライン血圧 (BP) と心拍数を測定し、収縮期血圧の変動が 10% 未満である 3 回の連続測定の平均をとります。

局所麻酔下で、末梢静脈 (IV) ライン (口径 ≥18G) が上肢静脈に設置されます。 継続的な低速度輸液は開存目的で投与されますが、事前の水分補給（事前水分補給）は行われません。 次に、患者は麻酔穿刺のために左側臥位になります。

皮膚を消毒し、2% w/v リドカインを皮膚に浸潤させた後、くも膜下麻酔を行います。 ２５Ｇ Ｗｈｉｔａｃｒｅ脊椎針（Ｐｅｎｃａｎ Ｂｒａｕｎ、ドイツ）が、推定椎間レベルＬ３〜４またはＬ４〜５で導入器を通して挿入される。 自発的な脳脊髄液逆流を確認した後、高圧ブピバカイン 0.75% w/v (10.5 mg) 1.4 ml、フェンタニル 0.4 ml (20 μg) およびモルヒネ 0.1 ml (50 μg) を髄腔内注射します。 次に患者は、子宮を移動させるために左側に傾けた仰臥位に戻ります。 合計 15 ml/kg までの迅速な静脈内水分補給が開始され、その後、注入速度が維持速度まで減少します。 上部感覚ブロックレベルは、氷による識別を使用して評価されます。 比較の目的で、髄腔内注射後 10 分での封鎖の上部皮膚分節レベルを、温かい識別と触診のために各患者について記録します。 手術の開始を許可するかどうかの決定は、担当する麻酔科医の臨床判断に基づいて行われます。

くも膜下腔内麻酔薬の用量が投与され、患者が仰臥位になると、研究用量のノルエピネフリンが急速静脈内ボーラスとして投与されます。 各シーケンスの最初の患者には 0.15 または 0.13 µg/kg (ランダム化されたシーケンスに応じて) の用量が投与されますが、後の 2 つのレベルは、これらの条件下で初期用量が計算された以前の研究で報告されたレベルよりも低くなります9。このタイプのデザインに推奨されます11。 続いて、0.05 μg/kg/分の用量でノルエピネフリンを持続注入し、血行力学パラメーターに従って滴定します。

注入シリンジには 20 ml のノルエピネフリン溶液 (8 μg/ml) が含まれており、事前にプログラムされたシリンジ ポンプによって 0.05 μg/kg/min で投与されます。 初回ボーラス用のシリンジは 20 ml で、ノルエピネフリンが 1 μg/ml 含まれており、小数点以下を四捨五入して 0.13 または 0.15 μg/kg に相当する用量を投与できます (たとえば、67 kg の場合は 10.05 μg、つまり、10 ml (10 μg) が投与されます)。

母体の血圧と心拍数は、脊椎麻酔直後から出産まで非侵襲的に 1 分ごとに記録され、その後は 3 分ごとに監視されます。

主要転帰は、麻酔投与後 10 分以内の動脈性低血圧の存在です。 脊髄動脈後低血圧は、収縮期血圧がベースラインの 80% 未満に低下したものとして定義されます。 研究治療にもかかわらず患者が動脈性低血圧を発症した場合には、ノルエピネフリン（8μgボーラス）が投与される。 重度の脊髄動脈後低血圧は、収縮期血圧がベースラインの 60% 未満に低下した場合に定義されます。 徐脈は心拍数が 50 拍/分未満と定義され、0.3 mg のアトロピンが投与されます。 動脈性低血圧または徐脈が 1 分以内に改善されない場合、レスキューボーラスが再投与されます。

動脈性高血圧は、ベースライン収縮期血圧の２０％を超える増加として定義され、ノルエピネフリン注入は中止される。

連続用量は、ED90 決定のためのアップアンドダウン k-in-row 設計法を使用して決定されます。

• 失敗: 反応が失敗した場合 (動脈性低血圧)、用量を 1 レベル (+0.02 μg/kg) 増やす必要があります。
• 成功：反応が成功した場合（動脈性低血圧なし）、レベルが 1 つ減少（-0.02 μg/kg）しますが、同じ用量で少なくとも k 回連続した陽性反応が観察された場合に限ります（この場合、k=7）。それ以外の場合は、同じ用量を維持します11。
• 拒否：プロトコールの実行中に介入の評価を妨げる問題（脊椎麻酔の失敗、薬剤ミス、研究からの撤退など）は拒否とみなされ、同じ用量の投与が条件となります。そのグループにランダムに割り当てられた次の患者に。

シーケンスは、それぞれの合計サンプル サイズに達するまで並行して実行されます。

収縮期血圧および心拍数の値は、各血圧測定サイクルの終了時に記録されます。 酸素は定期的に投与されません。 担当麻酔科医は、自身の臨床的判断に基づいて臨床的に必要であると判断された場合には、いつでも自由にプロトコルを無効にし、代替薬または追加薬を投与することができます。 これには、動脈性低血圧に伴う徐脈の治療のために、追加のノルエピネフリン (8 μg)、エフェドリン (10 mg) またはアトロピン (0.3 mg) の静脈内ボーラス投与が含まれる場合があります。 動脈性低血圧に関連しない徐脈の治療は、すべての治験薬を中止することによって期待的に管理されます。

胎児の出産と臍帯のサンプルが採取され、血液ガスと血糖が検査されます。 胎盤分離後、標準的な施設管理に従って子宮収縮薬が投与されます。

頭痛、高血圧、注射部位の痛み、皮膚の色の変化など、ノルエピネフリンの使用に続発する症状はすべて記録されます。 研究期間中の吐き気または嘔吐も記録するものとする。

帝王切開分娩は、子宮を体外に出すことなく、伝統的なプファンネンシュティール技術を使用して行われます。

統計分析 この研究の主な結果は、脊椎麻酔後の最初の 10 分間の動脈性低血圧の発生率です。

サンプルサイズの計算では、合計 60 人の患者が考慮されます。これは、90% 有効量 (ED90) を決定するために使用される一般的な推奨事項であり、最小の被験者数のバランスが取れ、有用な推定値が得られます 11。 さらに、サンプルサイズ N>40 では、ED90 での推定値の応答確率の正確な 95% 信頼区間 (95%CI) の下限が 0.76 になります。

データは、必要に応じて平均値 (標準差 (SD)、中央値 [四分位数]、およびカウント (%)) を使用して記述的に要約されます。 ガウス分布は、D'Agostino Omnibus、Kolmogorov-Smirnov、および正規性プロット法を使用して評価されます。

up and down k-in-a-row 設計法を使用します。 得られた信頼区間により、このタイプの設計では 95% の十分なカバレッジが保証されます。 動脈性低血圧を予防するためのノルエピネフリンの 90% 有効量と 95% CI を推定します。 用量反応は、Firth ペナルティ付き最尤推定回帰 (Firth PMLE 回帰) に加え、感度分析としてプール隣接違反​​者アルゴリズム (PAVA) を使用した場合と使用しない場合の等張回帰およびプロビット回帰を使用してモデル化されます。 反応の確率 (95%CI) は、試験したすべての用量について推定されます。

二次アウトカムについては、必要に応じてスチューデント t-、マン-ホイットニー U-、およびフィッシャーの正確統計を使用して、群間および動脈性低血圧患者と動脈性低血圧患者とそうでない患者の間で比較が行われます。 公称データはχ2 検定を使用して比較されます。 p 値 <0.05 は、有意であるとみなされます。 Bonferroni および Tukey-Kramer 補正は、第 1 種誤差 (α) を 0.05 に維持するために適用され、有意性基準は p<0.017 になります。 (0.05/3) 時間の経過とともに繰り返される血圧測定の場合。

統計分析は、R (RStudio v. 2021.09.0 Build 351)、jamovi ((https://www.jamovi.org)、 Stata 17.0、Stata Inc.、テキサス州カレッジステーション、および Number Cruncher Statistical Systems (NCSS) 2024、NCSS Inc.、ユタ州ケイズビル。