NE ED90 Bolus i C-Sec

Tidligere studier har fokusert på å bestemme de mest passende dosene for infusjonsadministrering av noradrenalin, og selv om dagens data lar oss konkludere med at den optimale startdosen vil være rundt 0,05 mcg/kg/min, er det fortsatt rimelig tvil angående den initiale bolusdosen før til en infusjon.

Vårt primære resultat er å bestemme den 90 % effektive dosen (ED90) av en innledende bolus av noradrenalin i elektivt keisersnitt under spinalbedøvelse for å forhindre arteriell hypotensjon.

Vi antar at bolus ED90 av noradrenalin vil være i nærheten av 0,15 μg/kg, og tar som referanse den nedre grensen for en tidligere studie (Lyu et. al.) og dosen brukt i ekvipotensstudier med fenylefrin.

Etter godkjenning av den etiske komiteen ved Pontificia Universidad Católica de Chile og innhentet skriftlig informert samtykke, vil fullbårne gravide pasienter, ASA II eller III, planlagt for elektivt keisersnitt bli inkludert. Studien vil bli registrert i Clinical Trials og vil bli veiledet av retningslinjene i Helsinki-erklæringen.

Inklusjonskriterier vil være alder mellom 18 og 40 år, elektivt keisersnitt og enkeltstående graviditet. Eksklusjonskriterier vil være hypertensive svangerskapsforstyrrelser; kardiovaskulær sykdom; baseline systolisk BP <100 mmHg; høyde mindre enn 145 cm eller større enn 180 cm; vekt mindre enn 40 kg eller mer enn 100 kg, behov for uteruseksteriorisering under kirurgi eller koagulasjonsforstyrrelser. Studien vil følge retningslinjene for 2010 Consolidated Standards for Reporting Trials (CONSORT).

Pasienter vil bli tilfeldig tildelt to sekvenser (A og B) som mottar studiemedikamentet, noradrenalin. De initiale bolusdosene av noradrenalin vil være 0,15 og 0,13 µg/kg.

Pasienter, anestesilegen involvert i pasientens omsorg, kirurger, datainnsamlere og resultatbedømmere vil bli blindet for den initiale dosen av noradrenalin som administreres.

Anestesibehandling vil være i henhold til institusjonelle standarder, som inkluderer preoperativ faste og ikke-invasiv hemodynamisk overvåking. Etter ankomst til operasjonssalen vil pasientene bli liggende på rygg med venstre sidetilt, for å måle baseline blodtrykk (BP) og hjertefrekvens etter en kort hvileperiode og gjennomsnittlig 3 påfølgende målinger der systolisk BP varierer <10 %.

En perifer intravenøs (IV) linje (kaliber ≥18G) vil bli plassert i en vene i øvre ekstremitet under lokalbedøvelse. Kontinuerlig lavhastighetsvæsker vil bli administrert for åpenhetsformål, men uten forutgående hydrering (pre-hydrering). Pasientene vil da bli plassert i venstre lateral decubitusstilling for anestesipunktur.

Etter huddesinfeksjon og infiltrasjon av huden med 2 % w/v lidokain vil det bli utført subaraknoidal anestesi. En 25G Whitacre spinal nål (Pencan Braun, Tyskland) vil bli satt inn gjennom en introduser på estimert intervertebralt nivå L3-4 eller L4-5. Etter bekreftelse av spontan cerebrospinalvæskerefluks vil 1,4 ml hyperbar bupivakain 0,75 % w/v (10,5 mg), fentanyl 0,4 ml (20 μg) og morfin 0,1 ml (50 μg) injiseres intratekalt. Pasienten vil deretter bli returnert til liggende stilling med venstre sidetilt for livmorforskyvning. Rask intravenøs kohydrering vil startes opp til totalt 15 ml/kg, hvoretter infusjonshastigheten reduseres til en vedlikeholdshastighet. Det øvre sensoriske blokknivået vil bli vurdert ved bruk av diskriminering med is. For sammenligningsformål vil det øvre dermatomale nivået av blokaden 10 minutter etter intratekal injeksjon bli registrert for hver pasient for varm diskriminering og berøring. Beslutningen om å la operasjonen starte vil være basert på den kliniske vurderingen fra den behandlende anestesilegen.

Når den intratekale anestesidosen er administrert og pasienten er plassert i ryggleie, vil studiedosen av noradrenalin bli administrert som en rask intravenøs bolus. De første pasientene i hver sekvens får en dose på 0,15 eller 0,13 µg/kg (avhengig av sekvensen de ble randomisert), de to sistnevnte nivåene er lavere enn rapportert i en tidligere studie der startdosen ble beregnet under disse forholdene9, som er anbefalt for denne typen design11. Dette vil bli fulgt av en kontinuerlig infusjon av noradrenalin i en dose på 0,05 µg/kg/min og titrering i henhold til hemodynamiske parametere.

Infusjonssprøyten vil inneholde 20 ml noradrenalinløsning (8 μg/ml) som skal administreres med en forhåndsprogrammert sprøytepumpe ved 0,05 µg/kg/min. Sprøyten for den første bolusen vil være 20 ml og vil inneholde noradrenalin ved 1 µg/ml, slik at dosen tilsvarende 0,13 eller 0,15 µg/kg kan administreres avrundet til nærmeste hele tall (f.eks. for 67 kg er den 10,05 µg, dvs. 10 ml (10 µg) vil bli administrert).

Mors blodtrykk og hjertefrekvens registreres ikke-invasivt hvert 1. minutt umiddelbart etter spinalbedøvelse frem til fødsel, hvoretter det vil bli overvåket hvert 3. minutt.

Det primære resultatet vil være tilstedeværelsen av arteriell hypotensjon innen 10 minutter etter administrering av anestesi. Post-spinal arteriell hypotensjon vil bli definert som systolisk BP som synker til mindre enn 80 % av baseline. Noradrenalin (8 μg bolus) vil bli administrert dersom pasienten utvikler arteriell hypotensjon til tross for studiebehandling. Alvorlig post-spinal arteriell hypotensjon vil bli definert hvis systolisk BP synker til <60 % av baseline. Bradykardi vil bli definert som en hjertefrekvens under 50 slag per minutt, hvor 0,3 mg atropin vil bli administrert. En redningsbolus vil bli administrert på nytt hvis arteriell hypotensjon eller bradykardi ikke er korrigert innen ett minutt.

Arteriell hypertensjon vil bli definert som en mer enn 20 % økning i baseline systolisk BP og noradrenalin infusjon vil bli avbrutt.

Påfølgende doser vil bli bestemt med opp-og-ned k-i-rad-designmetoden for ED90-bestemmelse:

• Svikt: dosen bør økes i ett nivå (+0,02 µg/kg) etter manglende respons (arteriell hypotensjon);
• Suksess: reduksjon i ett nivå (-0,02 µg/kg) ved vellykket respons (ingen arteriell hypotensjon), men bare etter observasjon av minst k-konsekutive positive responser ved samme dose (i dette tilfellet, k=7); ellers forbli i samme dose11.
• Avvisning: Ethvert problem under utførelsen av protokollen som forhindrer evaluering av intervensjonen (svikt i spinalbedøvelse, medikamentfeil, tilbaketrekning fra studien, etc.) vil bli betraktet som et avslag, som vil betinge administreringen av samme dose til neste pasient randomisert til den gruppen.

Sekvensene vil kjøres parallelt til den totale prøvestørrelsen for hver er nådd.

Systolisk BP og hjertefrekvensverdier vil bli registrert ved slutten av hver BP-målingssyklus. Oksygen vil ikke bli administrert rutinemessig. Den behandlende anestesilegen vil stå fritt til å overstyre protokollen og administrere alternative eller tilleggsmedisiner når som helst hvis det anses klinisk indisert basert på hans/hennes kliniske vurdering. Dette kan inkludere administrering av ekstra bolus noradrenalin (8 µg), efedrin (10 mg) eller atropin (0,3 mg) intravenøst ​​for behandling av bradykardi assosiert med arteriell hypotensjon. Behandling av bradykardi som ikke er assosiert med arteriell hypotensjon vil bli behandlet forventningsfullt ved å seponere alle studiemedisiner.

Etter føtal fødsel vil det bli tatt navlestrengsprøve for blodgass og glykemi. Etter placenta separasjon vil en uterotonisk gis i henhold til standard institusjonsbehandling.

Eventuelle manifestasjoner sekundært til bruk av noradrenalin vil bli registrert, slik som: hodepine, hypertensjon, smerter på injeksjonsstedet eller endringer i hudfarge. Kvalme eller oppkast i studieperioden skal også registreres.

Keisersnitt vil bli utført ved bruk av en tradisjonell Pfannenstiel-teknikk, uten uteruseksteriorisering.

Statistisk analyse Det primære resultatet av studien vil være forekomsten av arteriell hypotensjon i de første 10 minuttene etter spinalbedøvelse.

For beregningen av prøvestørrelsen vil totalt 60 pasienter bli vurdert, som er den generelle anbefalingen som skal brukes til å bestemme den 90 % effektive dosen (ED90), som balanserer minimumsantallet av forsøkspersoner og fortsatt vil gi et nyttig estimat11. I tillegg vil prøvestørrelser N>40 gi en eksakt lavere 95 % konfidensintervall (95 % CI) grense for sannsynlighet for respons på 0,76 for et estimat på ED90.

Data vil bli oppsummert beskrivende ved å bruke gjennomsnitt (standardforskjell (SD), median [interkvartiler] og antall (%) etter behov. Gaussisk distribusjon vil bli vurdert ved bruk av D'Agostino Omnibus, Kolmogorov-Smirnov og normalitetsplottmetoder.

Vi vil bruke opp-og-ned k-på-rad-designmetoden. De oppnådde konfidensintervallene kan garantere tilstrekkelig dekning for 95 % i denne typen design. Vi vil estimere den 90 % effektive dosen og 95 % CI av noradrenalin for å forhindre arteriell hypotensjon. Dose-responsen vil bli modellert ved å bruke isotonisk og probit regresjon, med og uten pooled adjacent violators-algoritmen (PAVA), som sensitivitetsanalyser, i tillegg til Firth-straffet maksimal sannsynlighetsestimeringsregresjon (Firth PMLE-regresjon). Sannsynlighetene for respons (95 %CI) vil bli estimert for alle testede doser.

For sekundære utfall vil det bli gjort sammenligninger mellom grupper og mellom pasienter med arteriell hypotensjon versus de uten, ved å bruke Student t-, Mann-Whitney U- og Fisher eksakt statistikk, etter behov. Nominelle data skal sammenlignes med χ2-testen. En p-verdi <0,05 vil anses som signifikant. Bonferroni og Tukey-Kramer korreksjoner vil bli brukt for å holde type I feilen (α) på 0,05 slik at signifikanskriteriet er p<0,017 (0,05/3) for blodtrykksmålinger som gjentas over tid.

Statistiske analyser vil bli utført i R (RStudio v. 2021.09.0 Build 351), jamovi ((https://www.jamovi.org), Stata 17.0, Stata Inc., College Station TX og Number Cruncher Statistical Systems (NCSS) 2024, NCSS Inc., Kaysville UT.