NE ED90 Bolo nel CSec

Precedenti studi si sono concentrati sulla determinazione delle dosi più appropriate per la somministrazione per infusione di norepinefrina e, sebbene i dati attuali ci permettano di concludere che la dose iniziale ottimale sarebbe di circa 0,05 mcg/kg/min, ci sono ancora ragionevoli dubbi riguardo alla dose iniziale del bolo prima della somministrazione. ad un'infusione.

Il nostro risultato primario è determinare la dose efficace al 90% (ED90) di un bolo iniziale di norepinefrina nel taglio cesareo elettivo in anestesia spinale per prevenire l'ipotensione arteriosa.

Ipotizziamo che il bolo ED90 di norepinefrina sarà vicino a 0,15 μg/kg, prendendo come riferimento il limite inferiore di uno studio precedente (Lyu et. al.) e la dose utilizzata negli studi sull'equipotenza con fenilefrina.

Dopo l'approvazione da parte del Comitato Etico della Pontificia Universidad Católica de Chile e l'ottenimento del consenso informato scritto, verranno incluse in modo prospettico le pazienti in gravidanza a termine, ASA II o III, programmate per un taglio cesareo elettivo. Lo studio sarà registrato in Clinical Trials e sarà guidato dalle linee guida della Dichiarazione di Helsinki.

I criteri di inclusione saranno l'età compresa tra 18 e 40 anni, il taglio cesareo elettivo e la gravidanza singola a termine. I criteri di esclusione saranno i disturbi ipertensivi della gravidanza; malattie cardiovascolari; pressione sistolica basale <100 mmHg; altezza inferiore a 145 cm o superiore a 180 cm; peso inferiore a 40 kg o superiore a 100 kg, necessità di esteriorizzazione uterina durante interventi chirurgici o disturbi della coagulazione. Lo studio seguirà le linee guida CONSORT (Consolided Standards for Reporting Trials) del 2010.

I pazienti verranno assegnati in modo casuale a due sequenze (A e B) che riceveranno il farmaco in studio, la norepinefrina. Le dosi iniziali del bolo di norepinefrina saranno 0,15 e 0,13 µg/kg.

I pazienti, l'anestesista coinvolto nella cura del paziente, i chirurghi, i raccoglitori di dati e i giudici dei risultati saranno accecati dalla dose iniziale di norepinefrina somministrata.

La cura anestetica sarà conforme agli standard istituzionali, che includono il digiuno preoperatorio e il monitoraggio emodinamico non invasivo. Dopo l'arrivo in sala operatoria, i pazienti verranno posizionati supini con inclinazione laterale sinistra, per misurare la pressione sanguigna basale (BP) e la frequenza cardiaca dopo un breve periodo di riposo e calcolando una media di 3 misurazioni consecutive in cui la pressione sistolica varia <10%.

Una linea endovenosa periferica (IV) (calibro ≥18G) verrà posizionata in una vena dell'estremità superiore in anestesia locale. Verranno somministrati fluidi continui a bassa velocità per scopi di pervietà, ma senza previa idratazione (pre-idratazione). I pazienti verranno quindi posizionati in decubito laterale sinistro per la puntura anestetica.

Dopo la disinfezione cutanea e l'infiltrazione della pelle con lidocaina al 2% p/v, verrà eseguita l'anestesia subaracnoidea. Un ago spinale Whitacre 25G (Pencan Braun, Germania) verrà inserito attraverso un introduttore al livello intervertebrale stimato L3-4 o L4-5. Dopo aver confermato il reflusso spontaneo del liquido cerebrospinale, verranno iniettati per via intratecale 1,4 ml di bupivacaina iperbarica 0,75% p/v (10,5 mg), fentanil 0,4 ml (20 μg) e morfina 0,1 ml (50 μg). La paziente verrà quindi riportata in posizione supina con inclinazione laterale sinistra per lo spostamento uterino. Verrà avviata una coidratazione endovenosa rapida fino a un totale di 15 ml/kg, dopodiché la velocità di infusione verrà ridotta a una velocità di mantenimento. Il livello del blocco sensoriale superiore sarà valutato utilizzando la discriminazione con il ghiaccio. A scopo di confronto, il livello dermatomerico superiore del blocco a 10 minuti dopo l'iniezione intratecale verrà registrato per ciascun paziente per la discriminazione del calore e il tatto. La decisione di consentire l'inizio dell'intervento chirurgico si baserà sul giudizio clinico dell'anestesista curante.

Una volta somministrata la dose di anestetico intratecale e posizionato il paziente in posizione supina, la dose di norepinefrina in studio verrà somministrata come bolo endovenoso rapido. I primi pazienti di ciascuna sequenza ricevono una dose di 0,15 o 0,13 µg/kg (a seconda della sequenza in cui sono stati randomizzati), gli ultimi due livelli inferiori a quelli riportati in uno studio precedente in cui la dose iniziale era stata calcolata in queste condizioni9, che è consigliato per questo tipo di design11. Seguirà un'infusione continua di norepinefrina alla dose di 0,05 µg/kg/min e la titolazione in base ai parametri emodinamici.

La siringa per infusione conterrà 20 ml di soluzione di norepinefrina (8 μg/ml) da somministrare mediante una pompa a siringa preprogrammata a 0,05 μg/kg/min. La siringa per il bolo iniziale sarà da 20 ml e conterrà norepinefrina a 1 µg/ml, consentendo di somministrare la dose corrispondente a 0,13 o 0,15 µg/kg arrotondata all'intero più vicino (es. per 67 kg è 10,05 µg, cioè verranno somministrati 10 ml (10 µg).

La pressione sanguigna materna e la frequenza cardiaca verranno registrate in modo non invasivo ogni 1 minuto immediatamente dopo l'anestesia spinale fino al parto, dopodiché verranno monitorate ogni 3 minuti.

L'outcome primario sarà la presenza di ipotensione arteriosa entro 10 minuti dalla somministrazione dell'anestesia. L'ipotensione arteriosa post-spinale sarà definita come una diminuzione della pressione arteriosa sistolica a meno dell'80% del valore basale. Se il paziente sviluppa ipotensione arteriosa nonostante il trattamento in studio, verrà somministrata noradrenalina (8 μg in bolo). Una grave ipotensione arteriosa post-spinale sarà definita se la pressione arteriosa sistolica diminuisce <60% del basale. La bradicardia sarà definita come una frequenza cardiaca inferiore a 50 battiti al minuto, alla quale verranno somministrati 0,3 mg di atropina. Se l'ipotensione arteriosa o la bradicardia non vengono corrette entro un minuto, verrà somministrato nuovamente un bolo di salvataggio.

L'ipertensione arteriosa sarà definita come un aumento superiore al 20% della pressione arteriosa sistolica basale e l'infusione di norepinefrina verrà interrotta.

Le dosi successive saranno determinate con il metodo di progettazione k-in-row up-and-down per la determinazione dell'ED90:

• Insuccesso: la dose deve essere aumentata di un livello (+0,02 µg/kg) dopo mancata risposta (ipotensione arteriosa);
• Successo: diminuzione di un livello (-0,02 µg/kg) in caso di risposta positiva (nessuna ipotensione arteriosa), ma solo dopo aver osservato almeno k risposte positive consecutive alla stessa dose (in questo caso, k=7); in caso contrario, mantenere la stessa dose11.
• Rifiuto: Qualsiasi problema durante l'esecuzione del protocollo che impedisca la valutazione dell'intervento (fallimento dell'anestesia spinale, errore del farmaco, ritiro dallo studio, ecc.) sarà considerato come un rifiuto, che condizionerà la somministrazione della stessa dose al successivo paziente randomizzato in quel gruppo.

Le sequenze verranno eseguite in parallelo fino al raggiungimento della dimensione totale del campione di ciascuna.

I valori della pressione arteriosa sistolica e della frequenza cardiaca verranno registrati alla fine di ciascun ciclo di misurazione della pressione arteriosa. L'ossigeno non verrà somministrato di routine. L'anestesista curante sarà libero di ignorare il protocollo e somministrare farmaci alternativi o aggiuntivi in ​​qualsiasi momento se ritenuti clinicamente indicati in base al suo giudizio clinico. Ciò potrebbe includere la somministrazione di un bolo aggiuntivo di noradrenalina (8 µg), efedrina (10 mg) o atropina (0,3 mg) per via endovenosa per il trattamento della bradicardia associata a ipotensione arteriosa. Il trattamento della bradicardia non associata a ipotensione arteriosa sarà gestito in attesa interrompendo tutti i farmaci in studio.

Dopo il parto verrà prelevato un campione del cordone ombelicale per l'emogasanalisi e la glicemia. Dopo la separazione della placenta verrà somministrato un uterotonico secondo la gestione istituzionale standard.

Verranno registrate eventuali manifestazioni secondarie all'uso della norepinefrina quali: mal di testa, ipertensione, dolore nel sito di iniezione o alterazioni del colore della pelle. Dovranno essere registrati anche nausea o vomito durante il periodo di studio.

Il parto cesareo verrà eseguito utilizzando la tecnica tradizionale Pfannenstiel, senza esteriorizzazione uterina.

Analisi statistica L'esito primario dello studio sarà l'incidenza dell'ipotensione arteriosa nei primi 10 minuti dopo l'anestesia spinale.

Per il calcolo della dimensione del campione, verrà considerato un totale di 60 pazienti, che è la raccomandazione generale da utilizzare per determinare la dose efficace al 90% (ED90), che bilancia il numero minimo di soggetti e fornirebbe comunque una stima utile11. Inoltre, le dimensioni del campione N>40 forniranno un limite esatto inferiore dell'intervallo di confidenza al 95% (IC al 95%) per la probabilità di risposta pari a 0,76 per una stima a ED90.

I dati verranno riassunti in modo descrittivo utilizzando la media (differenza standard (DS), mediana [interquartili] e conteggio (%) a seconda dei casi. La distribuzione gaussiana sarà valutata utilizzando i metodi D'Agostino Omnibus, Kolmogorov-Smirnov e Normality Plot.

Utilizzeremo il metodo di progettazione K-in-a-row su e giù. Gli intervalli di confidenza ottenuti possono garantire una copertura sufficiente per il 95% in questo tipo di progettazione. Stimeremo la dose efficace al 90% e l'IC al 95% di norepinefrina per prevenire l'ipotensione arteriosa. La dose-risposta sarà modellata utilizzando la regressione isotonica e probit, con e senza l'algoritmo dei violatori adiacenti raggruppati (PAVA), come analisi di sensibilità, oltre alla regressione di stima della massima verosimiglianza penalizzata di Firth (Firth PMLE Regression). Le probabilità di risposta (IC al 95%) saranno stimate per tutte le dosi testate.

Per i risultati secondari, verranno effettuati confronti tra gruppi e tra pazienti con ipotensione arteriosa rispetto a quelli senza, utilizzando le statistiche esatte di Student t-, Mann-Whitney U- e Fisher, a seconda dei casi. I dati nominali devono essere confrontati utilizzando il test χ2. Un valore p<0,05 sarà considerato significativo. Verranno applicate le correzioni di Bonferroni e Tukey-Kramer per mantenere l'errore di tipo I (α) a 0,05 in modo che il criterio di significatività sia p<0,017 (0,05/3) per misurazioni della pressione arteriosa ripetute nel tempo.

Le analisi statistiche saranno eseguite in R (RStudio v. 2021.09.0 Build 351), jamovi ((https://www.jamovi.org), Stata 17.0, Stata Inc., College Station TX e Number Cruncher Statistical Systems (NCSS) 2024, NCSS Inc., Kaysville UT.