NE ED90 Bolus i C-Sec

Tidligere undersøgelser har fokuseret på at bestemme de mest passende doser til infusionsadministration af noradrenalin, og selvom nuværende data tillader os at konkludere, at den optimale startdosis ville være omkring 0,05 mcg/kg/min, er der stadig rimelig tvivl med hensyn til den initiale bolusdosis før til en infusion.

Vores primære resultat er at bestemme den 90 % effektive dosis (ED90) af en indledende bolus af noradrenalin i elektivt kejsersnit under spinal anæstesi for at forhindre arteriel hypotension.

Vi antager, at bolus ED90 af noradrenalin vil være i nærheden af ​​0,15 μg/kg, idet vi tager den nedre grænse for en tidligere undersøgelse som reference (Lyu et. al.) og den dosis, der anvendes i ækvipotensundersøgelser med phenylephrin.

Efter godkendelse fra Pontificia Universidad Católica de Chiles etiske komité og indhentet skriftligt informeret samtykke, vil fuldbårne gravide patienter, ASA II eller III, der er planlagt til elektivt kejsersnit, blive inkluderet prospektivt. Undersøgelsen vil blive registreret i Clinical Trials og vil blive styret af retningslinjerne i Helsinki-erklæringen.

Inklusionskriterier vil være alder mellem 18 og 40 år, elektivt kejsersnit og enkeltstående graviditet. Udelukkelseskriterier vil være hypertensive lidelser i graviditeten; kardiovaskulær sygdom; baseline systolisk BP <100 mmHg; højde mindre end 145 cm eller større end 180 cm; vægt mindre end 40 kg eller mere end 100 kg, behov for livmodereksteriorisering under operation eller koagulationsforstyrrelser. Undersøgelsen vil følge retningslinjerne for 2010 Consolidated Standards for Reporting Trials (CONSORT).

Patienter vil blive tilfældigt tildelt to sekvenser (A og B), som modtager undersøgelseslægemidlet, noradrenalin. De indledende bolusdoser af noradrenalin vil være 0,15 og 0,13 µg/kg.

Patienter, anæstesiologen involveret i patientens pleje, kirurger, dataindsamlere og resultatbedømmere vil blive blindet over for den indledende dosis af noradrenalin administreret.

Anæstesibehandling vil være i overensstemmelse med institutionelle standarder, som omfatter præoperativ faste og ikke-invasiv hæmodynamisk overvågning. Efter ankomst til operationsstuen vil patienterne blive placeret på ryggen med venstre lateral hældning for at måle baseline blodtryk (BP) og hjertefrekvens efter en kort hvileperiode og i gennemsnit 3 på hinanden følgende målinger, hvor det systoliske BP varierer <10 %.

En perifer intravenøs (IV) slange (kaliber ≥18G) placeres i en vene i den øvre ekstremitet under lokalbedøvelse. Kontinuerlige lavhastighedsvæsker vil blive administreret af hensyn til åbenhed, men uden forudgående hydrering (præhydrering). Patienterne vil derefter blive placeret i venstre lateral decubitusposition til anæstesipunktur.

Efter huddesinfektion og infiltration af huden med 2% w/v lidokain vil der blive udført subaraknoidal anæstesi. En 25G Whitacre spinal nål (Pencan Braun, Tyskland) vil blive indsat gennem en introducer på det estimerede intervertebrale niveau L3-4 eller L4-5. Efter bekræftelse af spontan cerebrospinalvæskerefluks vil 1,4 ml hyperbar bupivacain 0,75 % w/v (10,5 mg), fentanyl 0,4 ml (20 μg) og morfin 0,1 ml (50 μg) blive injiceret intratekalt. Patienten vil derefter blive ført tilbage til liggende stilling med venstre lateral hældning for livmoderforskydning. Hurtig intravenøs kohydrering vil blive startet op til i alt 15 ml/kg, hvorefter infusionshastigheden reduceres til en vedligeholdelseshastighed. Det øvre sensoriske blokniveau vil blive vurderet ved at skelne med is. Til sammenligningsformål vil det øvre dermatomale niveau af blokaden 10 minutter efter intrathekal injektion blive registreret for hver patient for varm skelnen og berøring. Beslutningen om at tillade operationen at påbegynde vil være baseret på den kliniske vurdering fra den behandlende anæstesiolog.

Når den intratekale bedøvelsesdosis er blevet administreret, og patienten er placeret i liggende stilling, vil undersøgelsesdosis af norepinephrin blive administreret som en hurtig intravenøs bolus. De første patienter i hver sekvens får en dosis på 0,15 eller 0,13 µg/kg (afhængigt af sekvensen de blev randomiseret), de to sidstnævnte niveauer er lavere end rapporteret i et tidligere studie, hvor startdosis blev beregnet under disse forhold9, hvilket er anbefales til denne type design11. Dette vil blive efterfulgt af en kontinuerlig infusion af noradrenalin i en dosis på 0,05 µg/kg/min og titrering i henhold til hæmodynamiske parametre.

Infusionssprøjten vil indeholde 20 ml norepinephrinopløsning (8 μg/ml), der skal administreres med en forprogrammeret sprøjtepumpe ved 0,05 µg/kg/min. Sprøjten til den indledende bolus vil være 20 ml og vil indeholde noradrenalin ved 1 µg/ml, hvilket gør det muligt at administrere dosis svarende til 0,13 eller 0,15 µg/kg afrundet til nærmeste hele tal (f.eks. for 67 kg er det 10,05 µg, dvs. 10 ml (10 µg) vil blive administreret).

Moderens blodtryk og puls vil blive registreret non-invasivt hvert 1. minut umiddelbart efter spinal anæstesi indtil fødslen, hvorefter det vil blive overvåget hvert 3. minut.

Det primære resultat vil være tilstedeværelsen af ​​arteriel hypotension inden for 10 minutter efter administration af anæstesi. Post-spinal arteriel hypotension vil blive defineret som systolisk BP, der falder til mindre end 80 % af baseline. Noradrenalin (8 μg bolus) vil blive administreret, hvis patienten udvikler arteriel hypotension trods undersøgelsesbehandling. Alvorlig post-spinal arteriel hypotension vil blive defineret, hvis systolisk BP falder til <60 % af baseline. Bradykardi vil blive defineret som en hjertefrekvens under 50 slag i minuttet, hvor 0,3 mg atropin vil blive administreret. En redningsbolus vil blive genindgivet, hvis arteriel hypotension eller bradykardi ikke korrigeres inden for et minut.

Arteriel hypertension vil blive defineret som en stigning på mere end 20 % i baseline systolisk BP, og noradrenalin-infusion vil blive afbrudt.

Successive doser vil blive bestemt med op-og-ned k-i-række-designmetoden til ED90-bestemmelse:

• Svigt: dosis skal øges i ét niveau (+0,02 µg/kg) efter manglende respons (arteriel hypotension);
• Succes: fald i ét niveau (-0,02 µg/kg) efter vellykket respons (ingen arteriel hypotension), men kun efter observation af mindst k-konsekutive positive responser ved samme dosis (i dette tilfælde k=7); ellers forbliv i samme dosis11.
• Afvisning: Ethvert problem under udførelsen af ​​protokollen, der forhindrer evalueringen af ​​interventionen (svigt i spinal anæstesi, lægemiddelfejl, tilbagetrækning fra undersøgelsen osv.) vil blive betragtet som et afslag, hvilket vil betinge administrationen af ​​den samme dosis til den næste patient randomiseret til den gruppe.

Sekvenserne vil blive kørt parallelt, indtil den samlede prøvestørrelse for hver er nået.

Systolisk BP og pulsværdier vil blive registreret ved slutningen af ​​hver BP-målingscyklus. Ilt vil ikke blive administreret rutinemæssigt. Den behandlende anæstesilæge vil være fri til at tilsidesætte protokollen og administrere alternativ eller yderligere medicin til enhver tid, hvis det anses for klinisk indiceret baseret på hans/hendes kliniske vurdering. Dette kunne omfatte administration af yderligere bolus norepinephrin (8 µg), efedrin (10 mg) eller atropin (0,3 mg) intravenøst ​​til behandling af bradykardi forbundet med arteriel hypotension. Behandling af bradykardi, der ikke er forbundet med arteriel hypotension, vil blive behandlet forventningsfuldt ved at seponere al undersøgelsesmedicin.

Efter føtal fødsel vil der blive taget en navlestrengsprøve for blodgas og glykæmi. Efter placenta-separation vil der blive administreret en uteroton i henhold til standard institutionel styring.

Eventuelle manifestationer sekundært til brugen af ​​noradrenalin vil blive registreret, såsom: hovedpine, hypertension, smerter på injektionsstedet eller ændringer i hudfarve. Kvalme eller opkastning i undersøgelsesperioden skal også registreres.

Kejsersnit vil blive udført ved hjælp af en traditionel Pfannenstiel-teknik, uden livmodereksteriorisering.

Statistisk analyse Det primære resultat af undersøgelsen vil være forekomsten af ​​arteriel hypotension i de første 10 minutter efter spinal anæstesi.

Til beregning af prøvestørrelsen vil i alt 60 patienter blive taget i betragtning, hvilket er den generelle anbefaling, der skal bruges til at bestemme den 90 % effektive dosis (ED90), som balancerer minimumsantallet af forsøgspersoner og stadig ville give et brugbart skøn11. Derudover vil stikprøvestørrelser N>40 give en nøjagtig lavere 95% konfidensinterval (95%CI) grænse for sandsynlighed for respons på 0,76 for et estimat ved ED90.

Data vil blive opsummeret beskrivende ved hjælp af middelværdi (standardforskel (SD), median [interkvartiler] og antal (%) efter behov. Gaussisk fordeling vil blive vurderet ved hjælp af D'Agostino Omnibus, Kolmogorov-Smirnov og normalitetsplotmetoder.

Vi vil bruge op-og-ned k-i-en-række-designmetoden. De opnåede konfidensintervaller kan garantere tilstrækkelig dækning til 95 % i denne type design. Vi vil estimere den 90 % effektive dosis og 95 % CI af noradrenalin for at forhindre arteriel hypotension. Dosis-responsen vil blive modelleret ved hjælp af isotonisk og probit regression, med og uden pooled adjacent violators algoritme (PAVA), som sensitivitetsanalyser, ud over den Firth straffede maksimum sandsynlighed estimering regression (Firth PMLE regression). Sandsynligheden for respons (95 % CI) vil blive estimeret for alle testede doser.

For sekundære resultater vil der blive foretaget sammenligninger mellem grupper og mellem patienter med arteriel hypotension versus dem uden, ved hjælp af Student t-, Mann-Whitney U- og Fisher eksakte statistikker, alt efter hvad der er relevant. Nominelle data skal sammenlignes ved hjælp af χ2-testen. En p-værdi <0,05 vil blive betragtet som signifikant. Bonferroni og Tukey-Kramer korrektioner vil blive anvendt for at holde type I fejlen (α) på 0,05, således at signifikanskriteriet er p<0,017 (0,05/3) for blodtryksmålinger, der gentages over tid.

Statistiske analyser vil blive udført i R (RStudio v. 2021.09.0 Build 351), jamovi ((https://www.jamovi.org), Stata 17.0, Stata Inc., College Station TX og Number Cruncher Statistical Systems (NCSS) 2024, NCSS Inc., Kaysville UT.