NE ED90 Bolus im C-Sek

Frühere Studien konzentrierten sich auf die Bestimmung der am besten geeigneten Dosierungen für die Infusionsverabreichung von Noradrenalin, und obwohl die aktuellen Daten den Schluss zulassen, dass die optimale Anfangsdosis bei etwa 0,05 µg/kg/min liegen würde, bestehen immer noch begründete Zweifel an der anfänglichen Bolusdosis zuvor zu einem Aufguss.

Unser primäres Ergebnis besteht darin, die 90 % wirksame Dosis (ED90) eines anfänglichen Noradrenalinbolus bei einem elektiven Kaiserschnitt unter Spinalanästhesie zu bestimmen, um eine arterielle Hypotonie zu verhindern.

Wir gehen davon aus, dass der Bolus ED90 von Noradrenalin in der Nähe von 0,15 μg/kg liegen wird, wobei wir uns auf den unteren Grenzwert einer früheren Studie (Lyu et. al.) und die in Äquipotenzstudien mit Phenylephrin verwendete Dosis.

Nach Genehmigung durch die Ethikkommission der Pontificia Universidad Católica de Chile und Einholung einer schriftlichen Einverständniserklärung werden vollzeitschwangere Patientinnen, ASA II oder III, bei denen ein elektiver Kaiserschnitt vorgesehen ist, prospektiv eingeschlossen. Die Studie wird in klinischen Studien registriert und orientiert sich an den Richtlinien der Helsinki-Erklärung.

Einschlusskriterien sind das Alter zwischen 18 und 40 Jahren, ein elektiver Kaiserschnitt und eine Einlingsschwangerschaft. Ausschlusskriterien sind hypertensive Schwangerschaftsstörungen; Herz-Kreislauf-Erkrankungen; systolischer Ausgangsblutdruck <100 mmHg; Höhe weniger als 145 cm oder mehr als 180 cm; Gewicht unter 40 kg oder über 100 kg, Notwendigkeit einer Uterusäußerung während einer Operation oder Gerinnungsstörungen. Die Studie folgt den Richtlinien der Consolidated Standards for Reporting Trials (CONSORT) von 2010.

Die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip zwei Sequenzen (A und B) zugeordnet, die das Studienmedikament Noradrenalin erhalten. Die anfänglichen Bolusdosen von Noradrenalin betragen 0,15 und 0,13 µg/kg.

Patienten, der an der Patientenversorgung beteiligte Anästhesist, Chirurgen, Datensammler und Ergebnisbeurteiler sind hinsichtlich der verabreichten Anfangsdosis Noradrenalin blind.

Die Anästhesieversorgung erfolgt nach institutionellen Standards, zu denen präoperatives Fasten und nicht-invasive hämodynamische Überwachung gehören. Nach der Ankunft im Operationssaal werden die Patienten auf dem Rücken mit seitlicher Neigung nach links gelagert, um den Ausgangsblutdruck (BP) und die Herzfrequenz nach einer kurzen Ruhephase und durchschnittlich 3 aufeinanderfolgenden Messungen zu messen, bei denen der systolische Blutdruck um <10 % schwankt.

Eine periphere intravenöse (IV) Leitung (Kaliber ≥18G) wird unter örtlicher Betäubung in eine Vene der oberen Extremität eingeführt. Aus Gründen der Durchgängigkeit werden kontinuierlich Flüssigkeiten in geringer Menge verabreicht, jedoch ohne vorherige Flüssigkeitszufuhr (Vorhydratation). Anschließend werden die Patienten für die Anästhesiepunktion in der linken Seitenlage gelagert.

Nach Hautdesinfektion und Infiltration der Haut mit 2 % w/v Lidocain wird eine Subarachnoidalanästhesie durchgeführt. Eine 25G Whitacre-Wirbelsäulennadel (Pencan Braun, Deutschland) wird durch eine Einführhilfe auf der geschätzten Zwischenwirbelebene L3-4 oder L4-5 eingeführt. Nach Bestätigung des spontanen Liquorrückflusses werden 1,4 ml hyperbares Bupivacain 0,75 % w/v (10,5 mg), Fentanyl 0,4 ml (20 μg) und Morphin 0,1 ml (50 μg) intrathekal injiziert. Anschließend wird die Patientin zur Uterusverlagerung in die Rückenlage mit seitlicher Linksneigung zurückgebracht. Es wird mit einer schnellen intravenösen Kohydratation bis zu einer Gesamtdosis von 15 ml/kg begonnen, danach wird die Infusionsrate auf eine Erhaltungsrate reduziert. Die obere Stufe der sensorischen Blockade wird anhand der Diskriminierung mit Eis beurteilt. Zu Vergleichszwecken wird die obere dermatomale Ebene der Blockade 10 Minuten nach der intrathekalen Injektion für jeden Patienten hinsichtlich Wärmeunterscheidung und Berührung aufgezeichnet. Die Entscheidung, den Beginn der Operation zuzulassen, basiert auf der klinischen Beurteilung des behandelnden Anästhesisten.

Sobald die intrathekale Anästhesiedosis verabreicht wurde und sich der Patient in Rückenlage befindet, wird die Studiendosis Noradrenalin als schneller intravenöser Bolus verabreicht. Die ersten Patienten in jeder Sequenz erhalten eine Dosis von 0,15 oder 0,13 µg/kg (abhängig von der Sequenz, in der sie randomisiert wurden), wobei die beiden letztgenannten Werte niedriger sind als in einer früheren Studie, in der die Anfangsdosis unter diesen Bedingungen berechnet wurde9 Empfohlen für diese Art von Design11. Anschließend erfolgt eine kontinuierliche Infusion von Noradrenalin in einer Dosis von 0,05 µg/kg/min und die Titration entsprechend den hämodynamischen Parametern.

Die Infusionsspritze enthält 20 ml Noradrenalinlösung (8 μg/ml), die mit einer vorprogrammierten Spritzenpumpe mit 0,05 μg/kg/min verabreicht wird. Die Spritze für den anfänglichen Bolus hat ein Fassungsvermögen von 20 ml und enthält 1 µg/ml Noradrenalin, sodass die Dosis entsprechend 0,13 oder 0,15 µg/kg auf die nächste ganze Zahl gerundet verabreicht werden kann (z. B. für 67 kg sind es 10,05 µg). d. h. es werden 10 ml (10 µg) verabreicht).

Der mütterliche Blutdruck und die Herzfrequenz werden unmittelbar nach der Spinalanästhesie bis zur Entbindung alle 1 Minute nichtinvasiv aufgezeichnet und danach alle 3 Minuten überwacht.

Das primäre Ergebnis wird das Vorliegen einer arteriellen Hypotonie innerhalb von 10 Minuten nach der Anästhesieverabreichung sein. Postspinale arterielle Hypotonie wird als Abfall des systolischen Blutdrucks auf weniger als 80 % des Ausgangswerts definiert. Noradrenalin (8 μg Bolus) wird verabreicht, wenn der Patient trotz Studienbehandlung eine arterielle Hypotonie entwickelt. Eine schwere postspinale arterielle Hypotonie wird definiert, wenn der systolische Blutdruck auf <60 % des Ausgangswerts sinkt. Als Bradykardie gilt eine Herzfrequenz unter 50 Schlägen pro Minute, bei der 0,3 mg Atropin verabreicht werden. Ein Notfallbolus wird erneut verabreicht, wenn die arterielle Hypotonie oder Bradykardie nicht innerhalb einer Minute korrigiert wird.

Arterielle Hypertonie wird als Anstieg des systolischen Ausgangsblutdrucks um mehr als 20 % definiert und die Noradrenalininfusion wird abgebrochen.

Aufeinanderfolgende Dosen werden mit der Up-and-Down-K-in-Row-Designmethode zur ED90-Bestimmung bestimmt:

• Versagen: Bei fehlendem Ansprechen (arterielle Hypotonie) sollte die Dosis um eine Stufe erhöht werden (+0,02 µg/kg);
• Erfolg: Abnahme um einen Wert (-0,02 µg/kg) bei erfolgreicher Reaktion (keine arterielle Hypotonie), jedoch erst nach Beobachtung von mindestens k aufeinanderfolgenden positiven Reaktionen bei derselben Dosis (in diesem Fall k = 7); Andernfalls bleiben Sie bei der gleichen Dosis11.
• Ablehnen: Jedes Problem während der Durchführung des Protokolls, das die Bewertung des Eingriffs verhindert (Versagen bei der Spinalanästhesie, Medikamentenfehler, Ausstieg aus der Studie usw.), wird als Ablehnung betrachtet, was die Verabreichung der gleichen Dosis bedingt an den nächsten Patienten, der dieser Gruppe randomisiert zugeteilt wurde.

Die Sequenzen werden parallel ausgeführt, bis die Gesamtstichprobengröße der einzelnen Sequenzen erreicht ist.

Der systolische Blutdruck und die Herzfrequenz werden am Ende jedes Blutdruckmesszyklus aufgezeichnet. Sauerstoff wird nicht routinemäßig verabreicht. Dem behandelnden Anästhesisten steht es jederzeit frei, das Protokoll außer Kraft zu setzen und alternative oder zusätzliche Medikamente zu verabreichen, wenn dies aufgrund seines klinischen Urteils als klinisch angezeigt erachtet wird. Dies könnte die intravenöse Verabreichung eines zusätzlichen Bolus von Noradrenalin (8 µg), Ephedrin (10 mg) oder Atropin (0,3 mg) zur Behandlung von Bradykardie im Zusammenhang mit arterieller Hypotonie umfassen. Die Behandlung einer Bradykardie, die nicht mit einer arteriellen Hypotonie einhergeht, wird voraussichtlich durch Absetzen aller Studienmedikamente behandelt.

Nach der Entbindung des Fötus wird eine Nabelschnurprobe auf Blutgas und Glykämie entnommen. Nach der Plazentatrennung wird gemäß der üblichen institutionellen Vorgehensweise ein Uterotonikum verabreicht.

Alle Symptome, die sich aus der Anwendung von Noradrenalin ergeben, werden aufgezeichnet, wie z. B. Kopfschmerzen, Bluthochdruck, Schmerzen an der Injektionsstelle oder Veränderungen der Hautfarbe. Auch Übelkeit oder Erbrechen während des Studienzeitraums sind zu protokollieren.

Die Entbindung per Kaiserschnitt erfolgt mit der traditionellen Pfannenstiel-Technik ohne Uterusäußerung.

Statistische Analyse Das primäre Ergebnis der Studie wird das Auftreten einer arteriellen Hypotonie in den ersten 10 Minuten nach der Spinalanästhesie sein.

Für die Berechnung der Stichprobengröße werden insgesamt 60 Patienten berücksichtigt. Dies ist die allgemeine Empfehlung zur Bestimmung der 90-prozentigen effektiven Dosis (ED90), die die Mindestanzahl an Probanden ausgleicht und dennoch eine nützliche Schätzung liefern würde11. Darüber hinaus ergeben Stichprobengrößen N > 40 eine genaue untere Grenze des 95 %-Konfidenzintervalls (95 %-KI) für die Antwortwahrscheinlichkeit von 0,76 für eine Schätzung bei ED90.

Die Daten werden deskriptiv unter Verwendung des Mittelwerts (Standarddifferenz (SD), des Medians [Interquartilen] und der Anzahl (%) je nach Bedarf zusammengefasst. Die Gaußsche Verteilung wird mithilfe der Methoden D'Agostino Omnibus, Kolmogorov-Smirnov und Normalitätsdiagramm bewertet.

Wir werden die Up-and-Down-K-in-a-Row-Entwurfsmethode verwenden. Die erhaltenen Konfidenzintervalle können bei diesem Designtyp eine ausreichende Abdeckung von 95 % garantieren. Wir werden die 90 % wirksame Dosis und das 95 %-KI von Noradrenalin schätzen, um einer arteriellen Hypotonie vorzubeugen. Die Dosis-Wirkungs-Beziehung wird mithilfe der isotonischen und Probit-Regression mit und ohne den Pooled Adjacent Violators Algorithmus (PAVA) als Sensitivitätsanalysen zusätzlich zur Firth-Regression mit bestrafter Maximum-Likelihood-Schätzung (Firth PMLE-Regression) modelliert. Für alle getesteten Dosen werden die Ansprechwahrscheinlichkeiten (95 %-KI) geschätzt.

Für sekundäre Ergebnisse werden Vergleiche zwischen Gruppen und zwischen Patienten mit arterieller Hypotonie und Patienten ohne arterielle Hypotonie durchgeführt, wobei je nach Bedarf die exakten Statistiken von Student t-, Mann-Whitney U- und Fisher verwendet werden. Nominaldaten müssen mit dem χ2-Test verglichen werden. Ein p-Wert <0,05 wird als signifikant angesehen. Bonferroni- und Tukey-Kramer-Korrekturen werden angewendet, um den Typ-I-Fehler (α) bei 0,05 zu halten, sodass das Signifikanzkriterium p < 0,017 ist (0,05/3) für Blutdruckmessungen, die im Laufe der Zeit wiederholt werden.

Statistische Analysen werden in R (RStudio v. 2021.09.0 Build 351), jamovi ((https://www.jamovi.org), Stata 17.0, Stata Inc., College Station TX und Number Cruncher Statistical Systems (NCSS) 2024, NCSS Inc., Kaysville UT.