NE ED90 Bolus in C-Sec

Eerdere onderzoeken hebben zich geconcentreerd op het bepalen van de meest geschikte doses voor infusietoediening van noradrenaline, en hoewel de huidige gegevens ons in staat stellen te concluderen dat de optimale initiële dosis rond de 0,05 mcg/kg/min zou liggen, bestaan ​​er nog steeds redelijke twijfels over de initiële bolusdosis voorafgaand aan de behandeling. aan een infuus.

Onze primaire uitkomstmaat is het bepalen van de 90% effectieve dosis (ED90) van een initiële bolus noradrenaline bij een electieve keizersnede onder spinale anesthesie om arteriële hypotensie te voorkomen.

We veronderstellen dat de bolus ED90 van noradrenaline in de buurt van 0,15 μg/kg zal liggen, waarbij we als referentie de ondergrens van een eerder onderzoek nemen (Lyu et. al.) en de dosis die werd gebruikt in equipotentiestudies met fenylefrine.

Na goedkeuring door de Ethische Commissie van Pontificia Universidad Católica de Chile en het verkrijgen van schriftelijke geïnformeerde toestemming, zullen voldragen zwangere patiënten, ASA II of III, die gepland zijn voor een electieve keizersnede, prospectief worden geïncludeerd. Het onderzoek zal worden geregistreerd in Clinical Trials en zal worden geleid door de richtlijnen van de Helsinki-verklaring.

Inclusiecriteria zijn de leeftijd tussen 18 en 40 jaar, een electieve keizersnede en een eenlingzwangerschap. Uitsluitingscriteria zijn hypertensieve zwangerschapsaandoeningen; hart- en vaatziekten; systolische bloeddruk bij baseline <100 mmHg; hoogte kleiner dan 145 cm of groter dan 180 cm; gewicht minder dan 40 kg of meer dan 100 kg, noodzaak voor exterieurisatie van de baarmoeder tijdens operaties of stollingsstoornissen. Het onderzoek zal de richtlijnen van de Consolidated Standards for Reporting Trials (CONSORT) uit 2010 volgen.

Patiënten zullen willekeurig worden toegewezen aan twee reeksen (A en B) die het onderzoeksgeneesmiddel, noradrenaline, krijgen. De initiële bolusdoses noradrenaline zullen 0,15 en 0,13 µg/kg zijn.

Patiënten, de anesthesioloog die betrokken is bij de zorg voor de patiënt, chirurgen, gegevensverzamelaars en beoordelaars van de uitkomsten zullen blind zijn voor de toegediende initiële dosis noradrenaline.

Anesthetische zorg zal plaatsvinden volgens institutionele normen, waaronder preoperatief vasten en niet-invasieve hemodynamische monitoring. Na aankomst in de operatiekamer worden patiënten op de rug gelegd met een laterale kanteling naar links, om de basislijnbloeddruk (BP) en hartslag te meten na een korte rustperiode en een gemiddelde van 3 opeenvolgende metingen waarbij de systolische bloeddruk <10% varieert.

Een perifere intraveneuze (IV) lijn (kaliber ≥18G) wordt onder plaatselijke verdoving in een ader van de bovenste extremiteit geplaatst. Omwille van de doorgankelijkheid zullen continu vloeistoffen met een lage snelheid worden toegediend, maar zonder voorafgaande hydratatie (pre-hydratatie). De patiënten worden vervolgens in de linker laterale decubituspositie geplaatst voor de anesthesiepunctie.

Na huiddesinfectie en infiltratie van de huid met 2% w/v lidocaïne, zal subarachnoïdale anesthesie worden uitgevoerd. Een 25G Whitacre-spinale naald (Pencan Braun, Duitsland) zal via een introducer worden ingebracht op het geschatte tussenwervelniveau L3-4 of L4-5. Na bevestiging van spontane reflux in het hersenvocht wordt 1,4 ml hyperbare bupivacaïne 0,75% w/v (10,5 mg), fentanyl 0,4 ml (20 μg) en morfine 0,1 ml (50 μg) intrathecaal geïnjecteerd. De patiënt wordt vervolgens teruggebracht naar de rugligging met een laterale kanteling naar links voor verplaatsing van de baarmoeder. Er wordt gestart met snelle intraveneuze cohydratie tot een totaal van 15 ml/kg, waarna de infusiesnelheid wordt verlaagd tot een onderhoudssnelheid. Het bovenste sensorische blokniveau zal worden beoordeeld met behulp van discriminatie met ijs. Ter vergelijking zal het bovenste dermatomale niveau van de blokkade 10 minuten na intrathecale injectie voor elke patiënt worden geregistreerd voor warm onderscheid en aanraking. De beslissing om de operatie te laten starten zal gebaseerd zijn op het klinische oordeel van de behandelend anesthesioloog.

Zodra de dosis intrathecale anesthetica is toegediend en de patiënt in rugligging is geplaatst, zal de onderzoeksdosis noradrenaline worden toegediend als een snelle intraveneuze bolus. De eerste patiënten in elke reeks krijgen een dosis van 0,15 of 0,13 µg/kg (afhankelijk van de reeks waarin zij zijn gerandomiseerd), waarbij de laatste twee niveaus lager zijn dan gerapporteerd in een eerder onderzoek waarin de aanvangsdosis onder deze omstandigheden werd berekend9. aanbevolen voor dit type ontwerp11. Dit zal worden gevolgd door een continue infusie van noradrenaline in een dosis van 0,05 µg/kg/min en titratie volgens hemodynamische parameters.

De infuusspuit bevat 20 ml norepinefrine-oplossing (8 μg/ml), toe te dienen via een voorgeprogrammeerde spuitpomp op 0,05 μg/kg/min. De spuit voor de initiële bolus is 20 ml en bevat noradrenaline in een dosis van 1 µg/ml, waardoor de dosis die overeenkomt met 0,13 of 0,15 µg/kg kan worden toegediend, afgerond op het dichtstbijzijnde gehele getal (bijvoorbeeld voor 67 kg is dit 10,05 µg, d.w.z. 10 ml (10 µg) zal worden toegediend).

De bloeddruk en de hartslag van de moeder worden onmiddellijk na de spinale anesthesie tot de bevalling op niet-invasieve wijze elke minuut geregistreerd, waarna ze elke 3 minuten worden gecontroleerd.

De primaire uitkomstmaat is de aanwezigheid van arteriële hypotensie binnen 10 minuten na toediening van de anesthesie. Post-spinale arteriële hypotensie wordt gedefinieerd als een systolische bloeddrukdaling tot minder dan 80% van de uitgangswaarde. Noradrenaline (bolus van 8 μg) zal worden toegediend als de patiënt ondanks de onderzoeksbehandeling arteriële hypotensie ontwikkelt. Er is sprake van ernstige post-spinale arteriële hypotensie als de systolische bloeddruk daalt tot <60% van de uitgangswaarde. Bradycardie wordt gedefinieerd als een hartslag lager dan 50 slagen per minuut, waarbij 0,3 mg atropine wordt toegediend. Als de arteriële hypotensie of bradycardie niet binnen één minuut wordt gecorrigeerd, wordt er opnieuw een reddingsbolus toegediend.

Arteriële hypertensie zal worden gedefinieerd als een stijging van meer dan 20% van de systolische bloeddruk bij baseline en de noradrenaline-infusie zal worden stopgezet.

Opeenvolgende doses zullen worden bepaald met de op-en-neer-k-in-row-ontwerpmethode voor de bepaling van ED90:

• Falen: de dosis moet met één niveau worden verhoogd (+0,02 µg/kg) na uitblijven van een respons (arteriële hypotensie);
• Succes: afname met één niveau (-0,02 µg/kg) bij succesvolle respons (geen arteriële hypotensie), maar alleen na het waarnemen van ten minste k-opeenvolgende positieve responsen bij dezelfde dosis (in dit geval k=7); blijf anders op dezelfde dosis11.
• Afwijzen: Elk probleem tijdens de uitvoering van het protocol dat de evaluatie van de interventie verhindert (mislukken van de spinale anesthesie, medicijnfout, terugtrekking uit de studie, enz.) zal worden beschouwd als een afwijzing, wat de toediening van dezelfde dosis zal bepalen. naar de volgende patiënt die in die groep is gerandomiseerd.

De sequenties worden parallel uitgevoerd totdat de totale steekproefomvang van elk is bereikt.

De systolische bloeddruk- en hartslagwaarden worden aan het einde van elke bloeddrukmeetcyclus geregistreerd. Zuurstof zal niet routinematig worden toegediend. Het staat de behandelend anesthesioloog vrij om het protocol terzijde te schuiven en op elk moment alternatieve of aanvullende medicatie toe te dienen als dit op basis van zijn/haar klinische oordeel klinisch geïndiceerd wordt geacht. Dit kan de toediening omvatten van een aanvullende bolus noradrenaline (8 µg), efedrine (10 mg) of atropine (0,3 mg) intraveneus voor de behandeling van bradycardie geassocieerd met arteriële hypotensie. De behandeling van bradycardie die niet gepaard gaat met arteriële hypotensie zal verwachtingsvol worden aangepakt door het stopzetten van alle studiemedicatie.

Na de bevalling wordt er een navelstrengmonster afgenomen voor bloedgas en glykemie. Na scheiding van de placenta zal een uterotonicum worden toegediend volgens het standaard institutionele management.

Eventuele verschijnselen die secundair zijn aan het gebruik van noradrenaline zullen worden geregistreerd, zoals: hoofdpijn, hypertensie, pijn op de injectieplaats of veranderingen in de huidskleur. Misselijkheid of braken tijdens de onderzoeksperiode moet ook worden geregistreerd.

Een keizersnede zal worden uitgevoerd met behulp van een traditionele Pfannenstiel-techniek, zonder exterieur van de baarmoeder.

Statistische analyse De primaire uitkomst van het onderzoek zal de incidentie van arteriële hypotensie in de eerste 10 minuten na spinale anesthesie zijn.

Voor de berekening van de steekproefomvang zal in totaal 60 patiënten in aanmerking worden genomen, wat de algemene aanbeveling is die moet worden gebruikt om de 90% effectieve dosis (ED90) te bepalen, die het minimumaantal proefpersonen in evenwicht brengt en toch een bruikbare schatting zou opleveren11. Bovendien zullen steekproefomvang N>40 een exact lagere 95% betrouwbaarheidsinterval (95% BI) limiet opleveren voor de waarschijnlijkheid van respons van 0,76 voor een schatting op ED90.

Gegevens zullen beschrijvend worden samengevat met behulp van gemiddelde (standaardverschil (SD), mediaan [interkwartielen] en aantal (%), indien van toepassing. De Gaussiaanse verdeling zal worden beoordeeld met behulp van de D'Agostino Omnibus-, Kolmogorov-Smirnov- en normaliteitsplotmethoden.

We zullen de op-en-neer-k-op-een-rij-ontwerpmethode gebruiken. De verkregen betrouwbaarheidsintervallen kunnen bij dit type ontwerp een voldoende dekking van 95% garanderen. We zullen de 90% effectieve dosis en 95% BI van noradrenaline schatten om arteriële hypotensie te voorkomen. De dosis-respons zal worden gemodelleerd met behulp van isotone en probit-regressie, met en zonder het gepoolde aangrenzende overtredersalgoritme (PAVA), als gevoeligheidsanalyses, naast de door Firth bestrafte maximale waarschijnlijkheidsschattingsregressie (Firth PMLE-regressie). De waarschijnlijkheid van respons (95% BI) zal worden geschat voor alle geteste doses.

Voor secundaire uitkomsten zullen vergelijkingen worden gemaakt tussen groepen en tussen patiënten met arteriële hypotensie versus patiënten zonder, waarbij gebruik wordt gemaakt van de exacte statistieken van Student t-, Mann-Whitney U- en Fisher, waar van toepassing. Nominale gegevens moeten worden vergeleken met behulp van de χ2-test. Een p-waarde < 0,05 wordt als significant beschouwd. Bonferroni- en Tukey-Kramer-correcties zullen worden toegepast om de type I-fout (α) op 0,05 te houden, zodat het significantiecriterium p<0,017 is (0,05/3) voor bloeddrukmetingen die in de loop van de tijd worden herhaald.

Statistische analyses zullen worden uitgevoerd in R (RStudio v. 2021.09.0 Build 351), jamovi ((https://www.jamovi.org), Stata 17.0, Stata Inc., College Station TX en Number Cruncher Statistical Systems (NCSS) 2024, NCSS Inc., Kaysville UT.