NE ED90 Bolus i C-Sec

Tidigare studier har fokuserat på att bestämma de mest lämpliga doserna för infusionsadministrering av noradrenalin, och även om nuvarande data tillåter oss att dra slutsatsen att den optimala initialdosen skulle vara runt 0,05 mikrogram/kg/min, finns det fortfarande rimliga tvivel angående den initiala bolusdosen före till en infusion.

Vårt primära resultat är att bestämma den 90 % effektiva dosen (ED90) av en initial bolus av noradrenalin i elektivt kejsarsnitt under spinalbedövning för att förhindra arteriell hypotoni.

Vi antar att bolus ED90 för noradrenalin kommer att vara i närheten av 0,15 μg/kg, med den nedre gränsen för en tidigare studie som referens (Lyu et. al.) och den dos som används i ekvipotensstudier med fenylefrin.

Efter godkännande av Pontificia Universidad Católica de Chiles etiska kommitté och skriftligt informerat samtycke, kommer fullgångna gravida patienter, ASA II eller III, planerade för elektivt kejsarsnitt att inkluderas prospektivt. Studien kommer att registreras i Clinical Trials och vägledas av riktlinjerna i Helsingforsdeklarationen.

Inklusionskriterier kommer att vara ålder mellan 18 och 40 år, elektivt kejsarsnitt och engångsgraviditet. Uteslutningskriterier kommer att vara hypertensiva störningar av graviditeten; kardiovaskulär sjukdom; baslinje systoliskt BP <100 mmHg; höjd mindre än 145 cm eller större än 180 cm; vikt mindre än 40 kg eller mer än 100 kg, behov av uterusexteriorisering under operation eller koagulationsrubbningar. Studien kommer att följa riktlinjerna för 2010 Consolidated Standards for Reporting Trials (CONSORT).

Patienterna kommer att slumpmässigt tilldelas två sekvenser (A och B) som får studieläkemedlet noradrenalin. De initiala bolusdoserna av noradrenalin kommer att vara 0,15 och 0,13 µg/kg.

Patienter, anestesiologen som är involverad i patientens vård, kirurger, datainsamlare och resultatbedömare kommer att bli blinda för den initiala dosen av noradrenalin som administreras.

Anestesivård kommer att ske enligt institutionella standarder, som inkluderar preoperativ fasta och icke-invasiv hemodynamisk övervakning. Efter ankomst till operationssalen kommer patienterna att placeras på rygg med vänster lateral lutning för att mäta baslinjeblodtrycket (BP) och hjärtfrekvensen efter en kort viloperiod och i genomsnitt tre på varandra följande mätningar där systoliskt blodtryck varierar <10 %.

En perifer intravenös (IV) linje (kaliber ≥18G) kommer att placeras i en ven i övre extremiteterna under lokalbedövning. Kontinuerliga låghastighetsvätskor kommer att administreras för öppenhet, men utan föregående hydrering (förhydrering). Patienterna kommer sedan att placeras i vänster lateral decubitusposition för anestesipunktionen.

Efter huddesinfektion och infiltration av huden med 2% w/v lidokain kommer subaraknoidal anestesi att utföras. En 25G Whitacre ryggradsnål (Pencan Braun, Tyskland) kommer att föras in genom en introducer på den beräknade intervertebrala nivån L3-4 eller L4-5. Efter att ha bekräftat spontant cerebrospinalvätska-reflux kommer 1,4 ml hyperbar bupivakain 0,75 % w/v (10,5 mg), fentanyl 0,4 ml (20 μg) och morfin 0,1 ml (50 μg) att injiceras intratekalt. Patienten kommer sedan att återföras till ryggläge med vänster lateral lutning för livmoderförskjutning. Snabb intravenös kohydrering startas upp till totalt 15 ml/kg, varefter infusionshastigheten reduceras till en underhållshastighet. Den övre sensoriska blocknivån kommer att bedömas med hjälp av diskriminering med is. För jämförelseändamål kommer den övre dermatomala nivån av blockaden 10 minuter efter intratekal injektion att registreras för varje patient för varm urskiljning och beröring. Beslutet att låta operation påbörjas kommer att baseras på den behandlande anestesiologens kliniska bedömning.

När den intratekala anestesidosen väl har administrerats och patienten är placerad i ryggläge, kommer studiedosen av noradrenalin att administreras som en snabb intravenös bolus. De första patienterna i varje sekvens får en dos på 0,15 eller 0,13 µg/kg (beroende på vilken sekvens de randomiserades), de två sistnämnda nivåerna är lägre än rapporterade i en tidigare studie där initialdosen beräknades under dessa förhållanden9, vilket är rekommenderas för denna typ av design11. Detta kommer att följas av en kontinuerlig infusion av noradrenalin i en dos på 0,05 µg/kg/min och titrering enligt hemodynamiska parametrar.

Infusionssprutan kommer att innehålla 20 ml noradrenalinlösning (8 μg/ml) som ska administreras med en förprogrammerad sprutpump vid 0,05 µg/kg/min. Sprutan för den initiala bolusen kommer att vara 20 ml och kommer att innehålla noradrenalin vid 1 µg/ml, vilket gör att dosen motsvarande 0,13 eller 0,15 µg/kg kan administreras avrundad till närmaste heltal (t.ex. för 67 kg är den 10,05 µg, dvs 10 ml (10 µg) kommer att administreras).

Moderns blodtryck och hjärtfrekvens kommer att registreras icke-invasivt var 1:e minut omedelbart efter spinalbedövning fram till förlossningen, varefter det kommer att övervakas var 3:e minut.

Det primära resultatet kommer att vara närvaron av arteriell hypotoni inom 10 minuter efter administrering av anestesi. Post-spinal arteriell hypotension definieras som systoliskt blodtryck som minskar till mindre än 80 % av baslinjen. Noradrenalin (8 μg bolus) kommer att ges om patienten utvecklar arteriell hypotoni trots studiebehandling. Allvarlig postspinal arteriell hypotension definieras om det systoliska blodtrycket minskar till <60 % av baslinjen. Bradykardi kommer att definieras som en hjärtfrekvens under 50 slag per minut, där 0,3 mg atropin kommer att administreras. En räddningsbolus kommer att administreras på nytt om arteriell hypotoni eller bradykardi inte korrigeras inom en minut.

Arteriell hypertoni kommer att definieras som en ökning med mer än 20 % av baslinjens systoliska blodtryck och noradrenalininfusion kommer att avbrytas.

Successiva doser kommer att bestämmas med upp-och-ned-k-i-rad-designmetoden för ED90-bestämning:

• Misslyckande: dosen bör ökas i en nivå (+0,02 µg/kg) efter att ha inte svarat (arteriell hypotoni);
• Framgång: minskning i en nivå (-0,02 µg/kg) vid framgångsrikt svar (ingen arteriell hypotension), men endast efter att ha observerat minst k-på varandra följande positiva svar vid samma dos (i detta fall, k=7); annars, förbli i samma dos11.
• Avvisa: Alla problem under genomförandet av protokollet som förhindrar utvärderingen av interventionen (misslyckande i spinalbedövning, läkemedelsfel, tillbakadragande från studien, etc.) kommer att betraktas som ett avslag, vilket kommer att betinga administreringen av samma dos till nästa patient randomiserad till den gruppen.

Sekvenserna kommer att köras parallellt tills den totala provstorleken för var och en har uppnåtts.

Systoliskt BP och hjärtfrekvensvärden kommer att registreras i slutet av varje BP-mätningscykel. Syre kommer inte att administreras rutinmässigt. Den behandlande anestesiläkaren kommer att vara fri att åsidosätta protokollet och administrera alternativa eller ytterligare mediciner när som helst om det bedöms som kliniskt indicerat baserat på hans/hennes kliniska bedömning. Detta kan inkludera administrering av ytterligare bolus noradrenalin (8 µg), efedrin (10 mg) eller atropin (0,3 mg) intravenöst för behandling av bradykardi i samband med arteriell hypotension. Behandling av bradykardi som inte är förknippad med arteriell hypotension kommer att hanteras förväntansfullt genom att avbryta alla studiemediciner.

Efter fosterförlossning tas ett navelsträngsprov för blodgas och glykemi. Efter placenta separation kommer en uteroton att administreras enligt standardinstitutionell hantering.

Alla manifestationer som är sekundära till användningen av noradrenalin kommer att registreras, såsom: huvudvärk, högt blodtryck, smärta på injektionsstället eller förändringar i hudfärg. Illamående eller kräkningar under studieperioden ska också registreras.

Förlossning med kejsarsnitt kommer att utföras med en traditionell Pfannenstiel-teknik, utan uterusexteriorisering.

Statistisk analys Det primära resultatet av studien kommer att vara förekomsten av arteriell hypotoni under de första 10 minuterna efter spinalbedövning.

För beräkningen av provstorleken kommer totalt 60 patienter att övervägas, vilket är den allmänna rekommendationen som ska användas för att bestämma den effektiva dosen på 90 % (ED90), som balanserar det minsta antalet försökspersoner och fortfarande skulle ge en användbar uppskattning11. Dessutom kommer provstorlekar N>40 att ge en exakt lägre 95% konfidensintervall (95%CI) gräns för sannolikhet för svar på 0,76 för en uppskattning vid ED90.

Data kommer att sammanfattas beskrivande med hjälp av medelvärde (standardskillnad (SD), median [interkvartiler] och räkning (%) som är lämpligt. Gaussisk distribution kommer att bedömas med D'Agostino Omnibus, Kolmogorov-Smirnov och normalitetsdiagrammetod.

Vi kommer att använda upp-och-ned-k-i-rad-designmetoden. De erhållna konfidensintervallen kan garantera tillräcklig täckning för 95 % i denna typ av design. Vi kommer att uppskatta den 90 % effektiva dosen och 95 % CI av noradrenalin för att förhindra arteriell hypotoni. Dos-responsen kommer att modelleras med hjälp av isotonisk och probit-regression, med och utan pooled adjacent violators-algoritmen (PAVA), som känslighetsanalyser, utöver Firth-bestraffad maximal sannolikhetsuppskattningsregression (Firth PMLE-regression). Sannolikheter för svar (95 %CI) kommer att uppskattas för alla testade doser.

För sekundära utfall kommer jämförelser att göras mellan grupper och mellan patienter med arteriell hypotoni jämfört med de utan, med hjälp av Student t-, Mann-Whitney U- och Fisher exakt statistik, alltefter behov. Nominella data ska jämföras med χ2-testet. Ett p-värde <0,05 anses vara signifikant. Bonferroni- och Tukey-Kramer-korrigeringar kommer att tillämpas för att hålla typ I-felet (α) vid 0,05 så att signifikanskriteriet är p<0,017 (0,05/3) för blodtrycksmätningar som upprepas över tid.

Statistiska analyser kommer att utföras i R (RStudio v. 2021.09.0 Build 351), jamovi ((https://www.jamovi.org), Stata 17.0, Stata Inc., College Station TX och Number Cruncher Statistical Systems (NCSS) 2024, NCSS Inc., Kaysville UT.