NE ED90 bolo en C-Sec

Estudios previos se han centrado en determinar las dosis más adecuadas para la administración de noradrenalina en infusión, y aunque los datos actuales permiten concluir que la dosis inicial óptima rondaría los 0,05 mcg/kg/min, todavía existen dudas razonables respecto a la dosis inicial en bolo previa. a una infusión.

Nuestro resultado primario es determinar la dosis efectiva del 90% (DE90) de un bolo inicial de norepinefrina en cesárea electiva bajo anestesia espinal para prevenir la hipotensión arterial.

Nuestra hipótesis es que la DE90 en bolo de noradrenalina estará en el entorno de 0,15 μg/kg, tomando como referencia el límite inferior de un estudio previo (Lyu et. al.) y la dosis utilizada en estudios de equipotencia con fenilefrina.

Luego de la aprobación del Comité de Ética de la Pontificia Universidad Católica de Chile y la obtención del consentimiento informado por escrito, se incluirán prospectivamente pacientes embarazadas a término, ASA II o III, programadas para cesárea electiva. El estudio quedará registrado en Ensayos Clínicos y se guiará por las directrices de la declaración de Helsinki.

Los criterios de inclusión serán edad entre 18 y 40 años, cesárea electiva y embarazo único a término. Los criterios de exclusión serán los trastornos hipertensivos del embarazo; enfermedad cardiovascular; PA sistólica inicial <100 mmHg; altura inferior a 145 cm o superior a 180 cm; peso inferior a 40 kg o superior a 100 kg, necesidad de exteriorización del útero durante una cirugía o trastornos de la coagulación. El estudio seguirá las pautas de los Estándares consolidados para la presentación de informes de ensayos (CONSORT) de 2010.

Los pacientes serán asignados aleatoriamente a dos secuencias (A y B) que reciben el fármaco del estudio, norepinefrina. Las dosis en bolo iniciales de norepinefrina serán de 0,15 y 0,13 µg/kg.

Los pacientes, el anestesiólogo involucrado en la atención del paciente, los cirujanos, los recolectores de datos y los jueces de resultados estarán cegados a la dosis inicial de norepinefrina administrada.

La atención anestésica será según los estándares institucionales, que incluyen ayuno preoperatorio y monitorización hemodinámica no invasiva. Después de llegar al quirófano, los pacientes se colocarán en decúbito supino con inclinación lateral izquierda, para medir la presión arterial (PA) inicial y la frecuencia cardíaca después de un breve período de descanso y con un promedio de 3 mediciones consecutivas en las que la PA sistólica varía <10%.

Se colocará una vía intravenosa (IV) periférica (calibre ≥18G) en una vena de la extremidad superior bajo anestesia local. Se administrarán líquidos continuos a baja velocidad con fines de permeabilidad, pero sin hidratación previa (prehidratación). Luego, los pacientes se colocarán en decúbito lateral izquierdo para la punción anestésica.

Después de la desinfección de la piel y la infiltración de la piel con lidocaína al 2% p/v, se realizará anestesia subaracnoidea. Se insertará una aguja espinal Whitacre 25G (Pencan Braun, Alemania) a través de un introductor en el nivel intervertebral estimado L3-4 o L4-5. Después de confirmar el reflujo espontáneo del líquido cefalorraquídeo, se inyectarán por vía intratecal 1,4 ml de bupivacaína hiperbárica al 0,75% p/v (10,5 mg), fentanilo 0,4 ml (20 μg) y morfina 0,1 ml (50 μg). Luego, se devolverá a la paciente a la posición supina con inclinación lateral izquierda para el desplazamiento del útero. Se iniciará una cohidratación intravenosa rápida hasta un total de 15 ml/kg, después de lo cual la velocidad de infusión se reducirá a una velocidad de mantenimiento. El nivel del bloqueo sensorial superior se evaluará mediante discriminación con hielo. Para fines de comparación, el nivel dermatomal superior del bloqueo a los 10 minutos después de la inyección intratecal se registrará para cada paciente para discriminación cálida y tacto. La decisión de permitir que comience la cirugía se basará en el criterio clínico del anestesiólogo tratante.

Una vez que se ha administrado la dosis de anestésico intratecal y se coloca al paciente en decúbito supino, la dosis del estudio de norepinefrina se administrará como un bolo intravenoso rápido. Los primeros pacientes de cada secuencia reciben una dosis de 0,15 o 0,13 µg/kg (dependiendo de la secuencia en la que fueron aleatorizados), los dos últimos niveles inferiores a los reportados en un estudio previo en el que se calculó la dosis inicial en estas condiciones9, que es recomendado para este tipo de diseño11. A esto le seguirá una infusión continua de norepinefrina a una dosis de 0,05 µg/kg/min y titulación según los parámetros hemodinámicos.

La jeringa de perfusión contendrá 20 ml de solución de norepinefrina (8 μg/ml) que se administrará mediante una bomba de jeringa preprogramada a 0,05 μg/kg/min. La jeringa para el bolo inicial será de 20 ml y contendrá noradrenalina a 1 µg/ml, permitiendo administrar la dosis correspondiente a 0,13 o 0,15 µg/kg redondeada al número entero más cercano (p. ej. para 67 kg es 10,05 µg, es decir, se administrarán 10 ml (10 µg).

La presión arterial y la frecuencia cardíaca maternas se registrarán de forma no invasiva cada 1 minuto inmediatamente después de la anestesia espinal hasta el parto, después del cual se controlarán cada 3 minutos.

El resultado primario será la presencia de hipotensión arterial dentro de los 10 minutos posteriores a la administración de la anestesia. La hipotensión arterial posespinal se definirá como una disminución de la PA sistólica a menos del 80% del valor inicial. Se administrará norepinefrina (bolo de 8 μg) si el paciente desarrolla hipotensión arterial a pesar del tratamiento del estudio. Se definirá hipotensión arterial posespinal grave si la presión arterial sistólica disminuye a <60% del valor inicial. La bradicardia se definirá como una frecuencia cardíaca inferior a 50 latidos por minuto, donde se administrarán 0,3 mg de atropina. Se volverá a administrar un bolo de rescate si la hipotensión arterial o la bradicardia no se corrigen en un minuto.

La hipertensión arterial se definirá como un aumento superior al 20% en la PA sistólica inicial y se suspenderá la infusión de norepinefrina.

Las dosis sucesivas se determinarán con el método de diseño k en fila hacia arriba y hacia abajo para la determinación de ED90:

• Fracaso: la dosis debe aumentarse en un nivel (+0,02 µg/kg) en caso de falta de respuesta (hipotensión arterial);
• Éxito: disminución de un nivel (-0,02 µg/kg) tras una respuesta exitosa (sin hipotensión arterial), pero sólo después de observar al menos k respuestas positivas consecutivas a la misma dosis (en este caso, k=7); en caso contrario, permanecer en la misma dosis11.
• Rechazo: Cualquier problema durante la ejecución del protocolo que impida la evaluación de la intervención (fallo en la raquianestesia, error de medicamento, retirada del estudio, etc.) será considerado como un rechazo, lo que condicionará la administración de la misma dosis. al siguiente paciente asignado al azar a ese grupo.

Las secuencias se ejecutarán en paralelo hasta alcanzar el tamaño total de muestra de cada una.

Los valores de PA sistólica y frecuencia cardíaca se registrarán al final de cada ciclo de medición de PA. No se administrará oxígeno de forma rutinaria. El anestesiólogo tratante tendrá la libertad de anular el protocolo y administrar medicamentos alternativos o adicionales en cualquier momento si lo considera clínicamente indicado según su criterio clínico. Esto podría incluir la administración de norepinefrina (8 µg), efedrina (10 mg) o atropina (0,3 mg) en bolo adicional por vía intravenosa para el tratamiento de la bradicardia asociada con hipotensión arterial. El tratamiento de la bradicardia no asociada con hipotensión arterial se manejará de manera expectante al suspender todos los medicamentos del estudio.

Después del parto fetal y se tomará una muestra del cordón umbilical para medir gases en sangre y glucemia. Después de la separación placentaria, se administrará un uterotónico de acuerdo con el manejo institucional estándar.

Se registrarán cualquier manifestación secundaria al uso de norepinefrina, como: dolor de cabeza, hipertensión, dolor en el lugar de la inyección o cambios en el color de la piel. También se registrarán las náuseas o los vómitos durante el período de estudio.

El parto por cesárea se realizará mediante técnica tradicional de Pfannenstiel, sin exteriorización del útero.

Análisis estadístico El resultado principal del estudio será la incidencia de hipotensión arterial en los primeros 10 minutos después de la anestesia espinal.

Para el cálculo del tamaño de la muestra, se considerará un total de 60 pacientes, que es la recomendación general que se utilizará para determinar la dosis efectiva del 90% (DE90), que equilibra el número mínimo de sujetos y aún proporcionaría una estimación útil11. Además, los tamaños de muestra N>40 darán un límite inferior exacto del intervalo de confianza del 95% (IC95%) para la probabilidad de respuesta de 0,76 para una estimación en DE90.

Los datos se resumirán de forma descriptiva utilizando la media (diferencia estándar (DE), mediana [intercuartiles] y recuento (%) según corresponda. La distribución gaussiana se evaluará utilizando los métodos D'Agostino Omnibus, Kolmogorov-Smirnov y gráfico de normalidad.

Usaremos el método de diseño de k en fila hacia arriba y hacia abajo. Los intervalos de confianza obtenidos pueden garantizar una cobertura suficiente para el 95% en este tipo de diseño. Estimaremos la dosis efectiva del 90% y el IC del 95% de norepinefrina para prevenir la hipotensión arterial. La dosis-respuesta se modelará utilizando regresión isotónica y probit, con y sin el algoritmo de infractores adyacentes agrupados (PAVA), como análisis de sensibilidad, además de la regresión de estimación de máxima verosimilitud penalizada de Firth (Regresión PMLE de Firth). Se estimarán las probabilidades de respuesta (IC del 95%) para todas las dosis probadas.

Para los resultados secundarios, se realizarán comparaciones entre grupos y entre pacientes con hipotensión arterial versus aquellos sin ella, utilizando las estadísticas exactas de Student t, Mann-Whitney U y Fisher, según corresponda. Los datos nominales se compararán mediante la prueba de χ2. Se considerará significativo un valor de p <0,05. Se aplicarán correcciones de Bonferroni y Tukey-Kramer para mantener el error tipo I (α) en 0,05 de modo que el criterio de significancia sea p<0,017. (0,05/3) para mediciones de presión arterial que se repiten en el tiempo.

Los análisis estadísticos se realizarán en R (RStudio v. 2021.09.0 Build 351), jamovi ((https://www.jamovi.org), Stata 17.0, Stata Inc., College Station TX y Number Cruncher Statistical Systems (NCSS) 2024, NCSS Inc., Kaysville UT.