NE ED90 Bolus em C-Sec

Estudos anteriores se concentraram na determinação das doses mais adequadas para administração de norepinefrina por infusão e, embora os dados atuais permitam concluir que a dose inicial ideal seria em torno de 0,05 mcg/kg/min, ainda existem dúvidas razoáveis ​​em relação à dose inicial em bolus antes para uma infusão.

Nosso resultado primário é determinar a dose eficaz de 90% (DE90) de um bolus inicial de norepinefrina em cesariana eletiva sob raquianestesia para prevenir hipotensão arterial.

Nossa hipótese é que a DE90 em bolus de norepinefrina será próxima de 0,15 μg/kg, tomando como referência o limite inferior de um estudo anterior (Lyu et. al.) e a dose utilizada em estudos de equipotência com fenilefrina.

Após aprovação do Comitê de Ética da Pontifícia Universidade Católica do Chile e obtenção do consentimento informado por escrito, serão incluídas prospectivamente pacientes grávidas a termo, ASA II ou III, agendadas para cesariana eletiva. O estudo será registrado em Ensaios Clínicos e será orientado pelas diretrizes da declaração de Helsinque.

Os critérios de inclusão serão idade entre 18 e 40 anos, cesariana eletiva e gravidez única a termo. Os critérios de exclusão serão distúrbios hipertensivos da gravidez; doenças cardiovasculares; PA sistólica basal <100 mmHg; altura menor que 145 cm ou maior que 180 cm; peso menor que 40 kg ou maior que 100 kg, necessidade de exteriorização uterina durante cirurgia ou distúrbios de coagulação. O estudo seguirá as diretrizes dos Padrões Consolidados para Relatórios de Ensaios (CONSORT) de 2010.

Os pacientes serão atribuídos aleatoriamente a duas sequências (A e B) que receberão o medicamento do estudo, norepinefrina. As doses iniciais em bolus de noradrenalina serão de 0,15 e 0,13 µg/kg.

Os pacientes, o anestesiologista envolvido no cuidado do paciente, os cirurgiões, os coletores de dados e os avaliadores dos resultados não terão conhecimento da dose inicial de norepinefrina administrada.

Os cuidados anestésicos serão de acordo com as normas institucionais, que incluem jejum pré-operatório e monitorização hemodinâmica não invasiva. Após a chegada à sala de cirurgia, os pacientes serão posicionados em decúbito dorsal com inclinação lateral esquerda, para medir a pressão arterial (PA) basal e a frequência cardíaca após um breve período de repouso e com média de 3 medidas consecutivas nas quais a PA sistólica varia <10%.

Uma linha intravenosa periférica (IV) (calibre ≥18G) será colocada em uma veia da extremidade superior sob anestesia local. Fluidos contínuos de baixa taxa serão administrados para fins de patência, mas sem hidratação prévia (pré-hidratação). Os pacientes serão então posicionados em decúbito lateral esquerdo para a punção anestésica.

Após desinfecção da pele e infiltração da pele com lidocaína 2% p/v, será realizada anestesia subaracnóidea. Uma agulha espinhal Whitacre 25G (Pencan Braun, Alemanha) será inserida através de um introdutor no nível intervertebral estimado L3-4 ou L4-5. Após confirmação do refluxo espontâneo do líquido cefalorraquidiano, 1,4 ml de bupivacaína hiperbárica 0,75% p/v (10,5 mg), fentanil 0,4 ml (20 μg) e morfina 0,1 ml (50 μg) serão injetados por via intratecal. A paciente será então retornada à posição supina com inclinação lateral esquerda para deslocamento uterino. A co-hidratação intravenosa rápida será iniciada até um total de 15 ml/kg, após o que a taxa de infusão será reduzida para uma taxa de manutenção. O nível de bloqueio sensorial superior será avaliado por meio de discriminação com gelo. Para fins de comparação, o nível do dermátomo superior do bloqueio 10 minutos após a injeção intratecal será registrado para cada paciente para discriminação quente e toque. A decisão de permitir o início da cirurgia será baseada no julgamento clínico do anestesista responsável pelo tratamento.

Uma vez administrada a dose anestésica intratecal e o paciente posicionado em posição supina, a dose do estudo de norepinefrina será administrada como um bolus intravenoso rápido. Os primeiros pacientes de cada sequência recebem uma dose de 0,15 ou 0,13 µg/kg (dependendo da sequência em que foram randomizados), sendo estes dois últimos níveis inferiores aos relatados em estudo anterior em que a dose inicial foi calculada nessas condições9, o que é recomendado para este tipo de projeto11. Isto será seguido por uma infusão contínua de norepinefrina na dose de 0,05 µg/kg/min e titulação de acordo com os parâmetros hemodinâmicos.

A seringa de infusão conterá 20 ml de solução de norepinefrina (8 μg/ml) para ser administrada por uma bomba de seringa pré-programada a 0,05 μg/kg/min. A seringa para o bolus inicial será de 20 ml e conterá norepinefrina a 1 µg/ml, permitindo que a dose correspondente a 0,13 ou 0,15 µg/kg seja administrada arredondada para o número inteiro mais próximo (ex.: para 67 kg é 10,05 µg, ou seja, serão administrados 10 ml (10 µg).

A pressão arterial e a frequência cardíaca materna serão registradas de forma não invasiva a cada 1 minuto imediatamente após a raquianestesia até o parto, após o qual serão monitoradas a cada 3 minutos.

O resultado primário será a presença de hipotensão arterial dentro de 10 minutos após a administração da anestesia. A hipotensão arterial pós-espinhal será definida como PA sistólica diminuindo para menos de 80% da linha de base. Norepinefrina (bólus de 8 μg) será administrada se o paciente desenvolver hipotensão arterial apesar do tratamento do estudo. A hipotensão arterial pós-espinhal grave será definida se a PA sistólica diminuir para <60% do valor basal. A bradicardia será definida como frequência cardíaca inferior a 50 batimentos por minuto, onde serão administrados 0,3 mg de atropina. Um bolus de resgate será administrado novamente se a hipotensão arterial ou a bradicardia não forem corrigidas dentro de um minuto.

A hipertensão arterial será definida como um aumento superior a 20% na PA sistólica basal e a infusão de norepinefrina será descontinuada.

Doses sucessivas serão determinadas com o método de projeto k-in-row para cima e para baixo para determinação de ED90:

• Falha: a dose deve ser aumentada em um nível (+0,02 µg/kg) após falha de resposta (hipotensão arterial);
• Sucesso: diminuição de um nível (-0,02 µg/kg) após resposta bem sucedida (sem hipotensão arterial), mas somente após observar pelo menos k-respostas positivas consecutivas na mesma dose (neste caso, k=7); caso contrário, permanecer na mesma dose11.
• Rejeição: Qualquer problema durante a execução do protocolo que impeça a avaliação da intervenção (falha na raquianestesia, erro medicamentoso, desistência do estudo, etc.) será considerado como rejeição, o que condicionará a administração da mesma dose para o próximo paciente randomizado para esse grupo.

As sequências serão executadas em paralelo até que o tamanho total da amostra de cada uma seja atingido.

Os valores de PA sistólica e frequência cardíaca serão registrados no final de cada ciclo de medição de PA. O oxigênio não será administrado rotineiramente. O anestesista responsável estará livre para anular o protocolo e administrar medicamentos alternativos ou adicionais a qualquer momento, se considerado clinicamente indicado com base em seu julgamento clínico. Isto pode incluir a administração de bolus adicional de norepinefrina (8 µg), efedrina (10 mg) ou atropina (0,3 mg) por via intravenosa para o tratamento de bradicardia associada à hipotensão arterial. O tratamento da bradicardia não associada à hipotensão arterial será administrado com expectativa, com a descontinuação de todos os medicamentos do estudo.

Após o parto fetal e uma amostra do cordão umbilical será coletada para gasometria e glicemia. Após a separação da placenta, um uterotônico será administrado de acordo com o manejo institucional padrão.

Serão registradas quaisquer manifestações secundárias ao uso de norepinefrina, tais como: dor de cabeça, hipertensão, dor no local da injeção ou alterações na cor da pele. Náuseas ou vômitos durante o período do estudo também devem ser registrados.

O parto cesáreo será realizado pela técnica tradicional de Pfannenstiel, sem exteriorização uterina.

Análise estatística O resultado primário do estudo será a incidência de hipotensão arterial nos primeiros 10 minutos após a raquianestesia.

Para o cálculo do tamanho da amostra será considerado um total de 60 pacientes, que é a recomendação geral a ser utilizada para determinar a dose eficaz de 90% (DE90), que equilibra o número mínimo de sujeitos e ainda forneceria uma estimativa útil11. Além disso, tamanhos de amostra N>40 darão um limite inferior exato de intervalo de confiança de 95% (IC95%) para probabilidade de resposta de 0,76 para uma estimativa em ED90.

Os dados serão resumidos descritivamente usando média (diferença padrão (DP), mediana [interquartis] e contagem (%) conforme apropriado. A distribuição gaussiana será avaliada usando os métodos D'Agostino Omnibus, Kolmogorov-Smirnov e gráfico de normalidade.

Usaremos o método de design k-em-linha para cima e para baixo. Os intervalos de confiança obtidos podem garantir cobertura suficiente para 95% neste tipo de projeto. Estimaremos a dose eficaz de 90% e IC de 95% de norepinefrina para prevenir a hipotensão arterial. A dose-resposta será modelada utilizando regressão isotônica e probit, com e sem o algoritmo pooled adjacente violators (PAVA), como análise de sensibilidade, além da regressão de estimativa de máxima verossimilhança penalizada de Firth (Firth PMLE Regression). As probabilidades de resposta (IC95%) serão estimadas para todas as doses testadas.

Para resultados secundários, serão feitas comparações entre grupos e entre pacientes com hipotensão arterial versus aqueles sem, usando estatísticas exatas t de Student, Mann-Whitney U- e Fisher, conforme apropriado. Os dados nominais devem ser comparados utilizando o teste χ2. Um valor de p<0,05 será considerado significativo. Serão aplicadas correções de Bonferroni e Tukey-Kramer para manter o erro tipo I (α) em 0,05 para que o critério de significância seja p<0,017 (0,05/3) para medições de pressão arterial que são repetidas ao longo do tempo.

As análises estatísticas serão realizadas em R (RStudio v. 2021.09.0 Build 351), jamovi ((https://www.jamovi.org), Stata 17.0, Stata Inc., College Station TX e Number Cruncher Statistical Systems (NCSS) 2024, NCSS Inc., Kaysville UT.