NE ED90 Болюс в C-Sec

Предыдущие исследования были сосредоточены на определении наиболее подходящих доз для инфузионного введения норадреналина, и хотя текущие данные позволяют нам заключить, что оптимальная начальная доза будет составлять около 0,05 мкг/кг/мин, все еще существуют обоснованные сомнения относительно начальной болюсной дозы перед введением норадреналина. к настою.

Нашим основным результатом было определение 90% эффективной дозы (ED90) начального болюса норадреналина при плановом кесаревом сечении под спинальной анестезией для предотвращения артериальной гипотонии.

Мы предполагаем, что болюсная ED90 норадреналина будет около 0,15 мкг/кг, принимая в качестве эталона нижний предел предыдущего исследования (Lyu et. др.) и дозу, использованную в исследованиях эквивалентности с фенилэфрином.

После одобрения Этического комитета Папского католического университета Чили и получения письменного информированного согласия в проспективном порядке будут включены доношенные беременные пациентки ASA II или III, которым запланировано плановое кесарево сечение. Исследование будет зарегистрировано в рамках клинических испытаний и будет проводиться в соответствии с руководящими принципами Хельсинкской декларации.

Критериями включения будут возраст от 18 до 40 лет, плановое кесарево сечение и одноплодная беременность. Критериями исключения будут гипертонические нарушения беременности; сердечно-сосудистые заболевания; исходное систолическое АД <100 мм рт. ст.; рост менее 145 см или более 180 см; вес менее 40 кг или более 100 кг, необходимость выведения матки во время операции или нарушения свертываемости крови. Исследование будет проводиться в соответствии с рекомендациями «Консолидированных стандартов отчетности об исследованиях» (CONSORT) 2010 года.

Пациенты будут случайным образом распределены по двум группам (A и B), которые получают исследуемый препарат норадреналин. Начальные болюсные дозы норадреналина составят 0,15 и 0,13 мкг/кг.

Пациенты, анестезиолог, занимающийся лечением пациента, хирурги, сборщики данных и эксперты по результатам не будут знать начальную дозу введенного норадреналина.

Анестезиологическая помощь будет осуществляться в соответствии с институциональными стандартами, которые включают предоперационное голодание и неинвазивный гемодинамический мониторинг. По прибытии в операционную пациенты будут располагаться на спине с наклоном влево для измерения исходного артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений после короткого периода отдыха и усреднения 3 последовательных измерений, при которых систолическое АД варьируется <10%.

Периферическую внутривенную (ВВ) линию (калибр ≥18G) введут в вену верхних конечностей под местной анестезией. Для улучшения проходимости будут вводить постоянные жидкости с низкой скоростью, но без предварительной гидратации (предварительная гидратация). Затем пациентов укладывают в положение лежа на левом боку для проведения анестезирующей пункции.

После дезинфекции кожи и инфильтрации кожи 2% лидокаином проводится субарахноидальная анестезия. Спинальная игла Whitacre 25G (Pencan Braun, Германия) будет введена через интродьюсер на предполагаемом межпозвонковом уровне L3-4 или L4-5. После подтверждения спонтанного рефлюкса спинномозговой жидкости интратекально вводят 1,4 мл гипербарического бупивакаина 0,75% мас./об. (10,5 мг), фентанила 0,4 мл (20 мкг) и морфина 0,1 мл (50 мкг). Затем пациентку возвращают в положение лежа на спине с наклоном влево для смещения матки. Будет начата быстрая внутривенная когидратация до достижения общего объема 15 мл/кг, после чего скорость инфузии будет снижена до поддерживающей. Уровень верхнего сенсорного блока будет оцениваться с помощью распознавания льда. В целях сравнения верхний дерматомальный уровень блокады через 10 минут после интратекальной инъекции будет записан для каждого пациента для распознавания тепла и прикосновения. Решение о начале операции будет основываться на клиническом заключении лечащего анестезиолога.

После введения интратекальной дозы анестетика и положения пациента в положении лежа на спине исследуемая доза норадреналина будет вводиться в виде быстрого внутривенного болюса. Первые пациенты в каждой последовательности получают дозу 0,15 или 0,13 мкг/кг (в зависимости от последовательности, в которой они были рандомизированы), последние два уровня ниже, чем сообщалось в предыдущем исследовании, в котором начальная доза рассчитывалась в этих условиях9, что рекомендуется для этого типа конструкции11. За этим последует непрерывная инфузия норадреналина в дозе 0,05 мкг/кг/мин и титрование в соответствии с гемодинамическими параметрами.

Инфузионный шприц будет содержать 20 мл раствора норадреналина (8 мкг/мл), который будет вводиться с помощью заранее запрограммированного шприцевого насоса со скоростью 0,05 мкг/кг/мин. Шприц для начального болюса будет объемом 20 мл и будет содержать норадреналин в концентрации 1 мкг/мл, что позволяет вводить дозу, соответствующую 0,13 или 0,15 мкг/кг, округленную до ближайшего целого числа (например, для 67 кг это 10,05 мкг, т. е. будет введено 10 мл (10 мкг).

Кровяное давление и частота сердечных сокращений матери будут записываться неинвазивно каждую 1 минуту сразу после спинальной анестезии до родов, после чего они будут контролироваться каждые 3 минуты.

Первичным результатом будет наличие артериальной гипотензии в течение 10 минут после введения анестезии. Постспинальная артериальная гипотензия будет определяться как снижение систолического АД до уровня менее 80% от исходного уровня. Норадреналин (8 мкг болюсно) будет назначен, если у пациента, несмотря на исследуемое лечение, разовьется артериальная гипотензия. Тяжелая постспинальная артериальная гипотензия будет определяться, если систолическое АД снижается до <60% от исходного уровня. Брадикардия будет определяться как частота сердечных сокращений ниже 50 ударов в минуту, при которой будет введено 0,3 мг атропина. Спасательный болюс будет введен повторно, если артериальная гипотензия или брадикардия не будут устранены в течение одной минуты.

Артериальная гипертензия будет определена как увеличение исходного систолического АД более чем на 20%, и инфузия норадреналина будет прекращена.

Последовательные дозы будут определяться с помощью метода расчета k-в-ряде вверх и вниз для определения ED90:

• Неэффективность: дозу следует увеличить на один уровень (+0,02 мкг/кг) при отсутствии ответа (артериальная гипотензия);
• Успех: снижение на один уровень (-0,02 мкг/кг) при успешном ответе (отсутствие артериальной гипотензии), но только после наблюдения как минимум k-последовательных положительных ответов на ту же дозу (в данном случае k=7); в противном случае оставайтесь в той же дозе11.
• Отклонение: Любая проблема во время выполнения протокола, которая препятствует оценке вмешательства (неудачная спинальная анестезия, ошибка препарата, выход из исследования и т. д.), будет рассматриваться как отказ, что обуславливает введение той же дозы. следующему пациенту, рандомизированному в эту группу.

Последовательности будут выполняться параллельно до тех пор, пока не будет достигнут общий размер выборки каждой из них.

Значения систолического АД и частоты сердечных сокращений будут записываться в конце каждого цикла измерения АД. Кислород не будет регулярно вводиться. Лечащий анестезиолог будет иметь право отменить протокол и назначить альтернативные или дополнительные лекарства в любое время, если это будет признано клинически необходимым на основании его/ее клинического заключения. Это может включать дополнительное болюсное введение норэпинефрина (8 мкг), эфедрина (10 мг) или атропина (0,3 мг) внутривенно для лечения брадикардии, связанной с артериальной гипотензией. Лечение брадикардии, не связанной с артериальной гипотензией, будет проводиться выжидательно путем отмены всех исследуемых препаратов.

После рождения плода и пуповины будут взяты образцы крови на газы и гликемию. После отделения плаценты утеротоник будет вводиться в соответствии со стандартными лечебными процедурами в учреждении.

Будут регистрироваться любые проявления, вторичные по отношению к использованию норадреналина, такие как: головная боль, гипертония, боль в месте инъекции или изменение цвета кожи. Также необходимо фиксировать тошноту или рвоту в период исследования.

Кесарево сечение будет выполнено с использованием традиционной техники Пфанненштиля без экстериоризации матки.

Статистический анализ. Первичным результатом исследования будет частота развития артериальной гипотензии в первые 10 минут после спинальной анестезии.

Для расчета размера выборки будет рассмотрено в общей сложности 60 пациентов, что является общей рекомендацией, которую следует использовать для определения 90% эффективной дозы (ED90), которая уравновешивает минимальное количество субъектов и все же дает полезную оценку11. Кроме того, размеры выборки N>40 дадут точный нижний предел 95% доверительного интервала (95%ДИ) для вероятности ответа 0,76 для оценки на уровне ED90.

Данные будут суммированы описательно с использованием среднего значения (стандартная разность (SD), медианы [интерквартили] и количества (%), в зависимости от обстоятельств. Распределение Гаусса будет оцениваться с использованием омнибуса Д'Агостино, метода Колмогорова-Смирнова и метода графика нормальности.

Мы будем использовать метод проектирования «k в ряду вверх и вниз». Полученные доверительные интервалы могут гарантировать достаточный охват для 95% в этом типе плана. Мы оценим 90% эффективную дозу и 95% ДИ норадреналина для предотвращения артериальной гипотензии. Реакция на дозу будет моделироваться с использованием изотонической и пробит-регрессии с объединенным алгоритмом соседних нарушителей (PAVA) и без него в качестве анализа чувствительности в дополнение к регрессии оценки максимального правдоподобия с штрафом Ферта (регрессия Ферта PMLE). Вероятность ответа (95% ДИ) будет оценена для всех протестированных доз.

Что касается вторичных результатов, сравнения будут проводиться между группами, а также между пациентами с артериальной гипотензией и пациентами без артериальной гипотензии, используя точные статистические данные Стьюдента, U- Манна-Уитни и Фишера, в зависимости от обстоятельств. Номинальные данные следует сравнивать с использованием теста χ2. Значение p<0,05 будет считаться значимым. Поправки Бонферрони и Тьюки-Крамера будут применяться для сохранения ошибки типа I (α) на уровне 0,05, чтобы критерий значимости был p<0,017. (0,05/3) для измерений артериального давления, которые повторяются с течением времени.

Статистический анализ будет выполняться в R (RStudio v. 2021.09.0, сборка 351), jamovi ((https://www.jamovi.org), Stata 17.0, Stata Inc., Колледж-Стейшн, Техас, и статистические системы Number Cruncher (NCSS) 2024, NCSS Inc., Кейсвилл, Юта.