NE ED90 在 C-Sec 中的推注

先前的研究重点是确定去甲肾上腺素输注的最合适剂量，尽管目前的数据使我们能够得出结论，最佳初始剂量约为 0.05 mcg/kg/min，但对于之前的初始推注剂量仍存在合理怀疑。输液。

我们的主要结果是确定在脊髓麻醉下选择性剖宫产术中初始推注去甲肾上腺素的 90% 有效剂量 (ED90)，以预防动脉低血压。

我们假设去甲肾上腺素的推注 ED90 将在 0.15 μg/kg 附近，以先前研究的下限为参考（Lyu 等人，2015）。 al.) 以及去氧肾上腺素等效性研究中使用的剂量。

经智利天主教大学伦理委员会批准并获得书面知情同意后，将前瞻性地纳入计划择期剖宫产的足月妊娠患者、ASA II 或 III。 该研究将在临床试验中注册，并将遵循赫尔辛基宣言的指导方针。

纳入标准为年龄在 18 至 40 岁之间、选择性剖腹产和单胎足月妊娠。 排除标准是妊娠期高血压疾病；心血管疾病；基线收缩压<100 mmHg；身高小于145厘米或大于180厘米；体重小于40公斤或大于100公斤、手术期间需要子宫外切术或凝血障碍。 该研究将遵循 2010 年报告试验综合标准 (CONSORT) 指南。

患者将被随机分配到接受研究药物去甲肾上腺素的两个序列（A 和 B）。 去甲肾上腺素的初始推注剂量为 0.15 和 0.13 µg/kg。

患者、参与患者护理的麻醉师、外科医生、数据收集者和结果裁决者将对去甲肾上腺素的初始剂量不知情。

麻醉护理将根据机构标准进行，包括术前禁食和无创血流动力学监测。 到达手术室后，患者将仰卧并向左倾斜，在短暂休息后测量基线血压 (BP) 和心率，并平均 3 次连续测量，其中收缩压变化 <10%。

外周静脉（IV）管（口径≥18G）将在局部麻醉下置入上肢静脉。 出于通畅目的，将持续给予低流量液体，但无需事先水合（预水合）。 然后将患者置于左侧卧位进行麻醉穿刺。

皮肤消毒并用2%w/v利多卡因浸润皮肤后，进行蛛网膜下腔麻醉。 25G Whitacre 脊椎针（Pencan Braun，德国）将通过导引器插入估计的椎间水平 L3-4 或 L4-5。 确认自发性脑脊液反流后，鞘内注射0.75%w/v高压布比卡因1.4ml（10.5mg）、芬太尼0.4ml（20μg）和吗啡0.1ml（50μg）。 然后将患者返回仰卧位，并向左倾斜以进行子宫移位。 开始快速静脉补液至总量15ml/kg，之后输注速率将降低至维持速率。 将使用冰辨别来评估上感觉块水平。 为了进行比较，记录每位患者鞘内注射后10分钟时封锁的上皮节水平，以进行温暖辨别和触摸。 是否开始手术的决定将基于主治麻醉师的临床判断。

一旦鞘内麻醉剂剂量被施用并且患者处于仰卧位，去甲肾上腺素的研究剂量将以快速静脉推注的形式施用。 每个序列中的第一批患者接受 0.15 或 0.13 µg/kg 的剂量（取决于他们随机分组的序列），后两个水平低于先前研究中报告的水平，其中初始剂量是在这些条件下计算的9，即推荐用于此类设计11。 随后以 0.05 µg/kg/min 的剂量连续输注去甲肾上腺素，并根据血流动力学参数进行滴定。

输注注射器将含有 20 ml 去甲肾上腺素溶液 (8 µg/ml)，通过预编程注射泵以 0.05 µg/kg/min 的速度注射。 初始推注的注射器为 20 ml，含有 1 µg/ml 的去甲肾上腺素，允许将相当于 0.13 或 0.15 µg/kg 的剂量四舍五入到最接近的整数（例如，对于 67 kg，则为 10.05 µg，即施用 10 毫升（10 微克））。

椎管内麻醉后立即每 1 分钟无创记录一次孕妇血压和心率，直至分娩，之后每 3 分钟监测一次。

主要结果是麻醉后 10 分钟内出现动脉低血压。 脊髓后动脉低血压定义为收缩压降至基线值的 80% 以下。 如果患者在接受研究治疗后仍出现动脉低血压，则将给予去甲肾上腺素（8 μg 推注）。 如果收缩压降至<基线的60%，则定义为严重的脊髓后动脉低血压。 心动过缓被定义为心率低于每分钟 50 次，此时将给予 0.3 毫克阿托品。 如果动脉低血压或心动过缓在一分钟内没有得到纠正，将重新给予救援推注。

动脉高血压将被定义为基线收缩压增加超过 20%，并且将停止去甲肾上腺素输注。

连续剂量将通过上下 k 列设计方法确定 ED90：

• 失败：没有反应（动脉低血压）后，剂量应增加一级（+0.02 µg/kg）；
• 成功：成功反应后（无动脉低血压）降低一级（-0.02 µg/kg），但仅在以相同剂量观察到至少 k 个连续阳性反应后（在本例中，k=7）；否则，保持相同剂量11。
• 拒绝：在方案执行过程中出现的任何妨碍干预评估的问题（脊髓麻醉失败、药物错误、退出研究等）都将被视为拒绝，这将限制相同剂量的给药分配给随机分配到该组的下一位患者。

这些序列将并行运行，直到达到每个序列的总样本量。

将在每个血压测量周期结束时记录收缩压和心率值。 不会常规吸氧。 如果根据他/她的临床判断认为有临床指征，主治麻醉师可以随时推翻方案并给予替代或额外药物。 这可能包括静脉内额外推注去甲肾上腺素（8 µg）、麻黄碱（10 mg）或阿托品（0.3 mg），以治疗与动脉低血压相关的心动过缓。 与低血压无关的心动过缓的治疗将通过停止所有研究药物来预期地进行。

胎儿分娩后，将采集脐带样本进行血气和血糖检查。 胎盘分离后，将根据标准机构管理进行子宫收缩。

任何继发于使用去甲肾上腺素的症状都会被记录下来，例如：头痛、高血压、注射部位疼痛或肤色变化。 还应记录研究期间的恶心或呕吐。

剖腹产将使用传统的 Pfannenstiel 技术进行，不进行子宫外切术。

统计分析 该研究的主要结果是脊髓麻醉后前 10 分钟内动脉低血压的发生率。

对于样本量计算，将考虑总共 60 名患者，这是用于确定 90% 有效剂量 (ED90) 的一般建议，它平衡了最小受试者数量，并且仍然提供有用的估计11。 此外，样本大小 N>40 将为 ED90 估计值的响应概率提供准确的 95% 置信区间 (95%CI) 下限 (95%CI)。

将酌情使用平均值（标准差（SD）、中位数[四分位数]和计数（%）对数据进行描述性总结。 高斯分布将使用 D'Agostino Omnibus、Kolmogorov-Smirnov 和正态图方法进行评估。

我们将使用上下k连续设计方法。 获得的置信区间可以保证此类设计中 95% 的足够覆盖率。 我们将估计去甲肾上腺素预防动脉低血压的 90% 有效剂量和 95% CI。 除了 Firth 惩罚最大似然估计回归（Firth PMLE 回归）之外，剂量反应将使用等渗和概率回归建模，使用或不使用合并相邻违规者算法 (PAVA) 作为敏感性分析。 将估计所有测试剂量的响应概率 (95% CI)。

对于次要结果，将酌情使用 Student t-、Mann-Whitney U- 和 Fisher 精确统计数据，在组间以及动脉低血压患者与非动脉低血压患者之间进行比较。 名义数据的比较采用χ2检验。 p 值<0.05 将被视为显着。 将应用 Bonferroni 和 Tukey-Kramer 校正将 I 类误差 (α) 保持在 0.05，以便显着性标准为 p<0.017 (0.05/3) 用于随时间重复的血压测量。

统计分析将在 R (RStudio v. 2021.09.0 Build 351)、jamovi ((https://www.jamovi.org)、 Stata 17.0、Stata Inc.、College Station TX 和 Number Cruncher Statistical Systems (NCSS) 2024、NCSS Inc.、Kaysville UT。