NE ED90 Bolus C-Sec

Aiemmat tutkimukset ovat keskittyneet sopivimpien norepinefriinin infuusioannosten määrittämiseen, ja vaikka nykyisten tietojen perusteella voimme päätellä, että optimaalinen aloitusannos olisi noin 0,05 mcg/kg/min, on edelleen perusteltuja epäilyjä alkuperäisestä bolusannoksesta ennen infuusioon.

Ensisijaisena tuloksenamme on määrittää 90 %:n tehokas annos (ED90) noradrenaliinin aloitusboluksesta elektiivisessä keisarileikkauksessa spinaalipuudutuksessa valtimon hypotension estämiseksi.

Oletamme, että noradrenaliinin bolus ED90 on 0,15 μg/kg läheisyydessä, kun otetaan vertailukohtana aikaisemman tutkimuksen alaraja (Lyu et. al.) ja fenyyliefriinin ekvipotenssitutkimuksissa käytetty annos.

Pontificia Universidad Católica de Chilen eettisen komitean hyväksynnän ja kirjallisen tietoisen suostumuksen saamisen jälkeen täysiaikaiset raskaana olevat potilaat, ASA II tai III, joille on suunniteltu elektiivinen keisarinleikkaus, otetaan mukaan. Tutkimus rekisteröidään Clinical Trialsissa ja sitä ohjataan Helsingin julistuksen ohjeiden mukaisesti.

Osallistumiskriteerit ovat ikä 18-40 vuotta, elektiivinen keisarileikkaus ja yksiaikainen raskaus. Poissulkemiskriteerit ovat raskauden hypertensiiviset häiriöt; sydän- ja verisuonitaudit; systolinen BP perusviiva <100 mmHg; korkeus alle 145 cm tai suurempi kuin 180 cm; paino alle 40 kg tai yli 100 kg, kohdun ulkopuhalluksen tarve leikkauksen aikana tai hyytymishäiriöt. Tutkimus noudattaa vuoden 2010 Consolidated Standards for Reporting Trials (CONSORT) -ohjeita.

Potilaat jaetaan satunnaisesti kahteen sekvenssiin (A ja B), jotka saavat tutkimuslääkettä, norepinefriiniä. Norepinefriinin alkubolusannokset ovat 0,15 ja 0,13 µg/kg.

Potilaat, potilaan hoitoon osallistuva anestesiologi, kirurgit, tiedonkerääjät ja tulosraportoijat sokeutuvat annetulle noradrenaliinin aloitusannokselle.

Anestesiahoito tapahtuu laitosstandardien mukaisesti, joihin kuuluu ennen leikkausta paasto ja noninvasiivinen hemodynaamisen seuranta. Leikkaussaliin saapumisen jälkeen potilaat asetetaan selälleen vasemmalle sivuttaiskallistuksella mittaamaan perusverenpaine (BP) ja syke lyhyen lepojakson jälkeen ja laskemaan keskiarvo kolmesta peräkkäisestä mittauksesta, joissa systolinen verenpaine vaihtelee <10 %.

Perifeerinen laskimonsisäinen (IV) letku (kaliiperi ≥18G) asetetaan yläraajan laskimoon paikallispuudutuksessa. Jatkuvasti alhaisen nopeuden nesteitä annetaan avoimuuden vuoksi, mutta ilman edeltävää nesteytystä (esihydraatio). Tämän jälkeen potilaat asetetaan vasemmalle sivuttain makuuasentoon anestesiapunktiota varten.

Ihon desinfioinnin ja ihon infiltraation jälkeen 2 % w/v lidokaiinilla suoritetaan subaraknoidaalinen anestesia. 25G:n Whitacre-selkäydinneula (Pencan Braun, Saksa) työnnetään sisäänviennin kautta arvioidellulle nikamien väliselle tasolle L3-4 tai L4-5. Kun spontaani aivo-selkäydinnesteen refluksi on varmistettu, 1,4 ml hyperbarista bupivakaiinia 0,75 % w/v (10,5 mg), fentanyyliä 0,4 ml (20 µg) ja morfiinia 0,1 ml (50 µg) ruiskutetaan intratekaalisesti. Tämän jälkeen potilas palautetaan makuuasentoon ja kallistetaan vasemmalle sivusuunnassa kohdun siirtymistä varten. Nopea suonensisäinen kohydraatio käynnistetään yhteensä 15 ml/kg asti, minkä jälkeen infuusionopeus pienennetään ylläpitonopeuteen. Ylempi aistilohkon taso arvioidaan käyttämällä erottelua jäällä. Vertailutarkoituksia varten jokaisen potilaan ylempi dermatomaalinen salpaustaso 10 minuutin kohdalla intratekaalisen injektion jälkeen tallennetaan lämpimän erottelun ja kosketuksen vuoksi. Päätös leikkauksen aloittamisesta perustuu hoitavan anestesialääkärin kliiniseen arvioon.

Kun intratekaalinen anestesiaannos on annettu ja potilas on makuuasennossa, norepinefriinin tutkimusannos annetaan nopeana suonensisäisenä boluksena. Ensimmäiset potilaat kussakin jaksossa saavat annoksen 0,15 tai 0,13 µg/kg (riippuen sekvenssistä, jotka satunnaistettiin), kaksi jälkimmäistä tasoa pienempiä kuin raportoitu edellisessä tutkimuksessa, jossa aloitusannos laskettiin näissä olosuhteissa9, mikä on suositellaan tämäntyyppiseen suunnitteluun11. Tätä seuraa jatkuva norepinefriinin infuusio annoksella 0,05 µg/kg/min ja titraus hemodynaamisten parametrien mukaan.

Infuusioruisku sisältää 20 ml norepinefriiniliuosta (8 μg/ml), joka annetaan esiohjelmoidulla ruiskupumpulla nopeudella 0,05 µg/kg/min. Ensimmäisen boluksen ruisku on 20 ml ja sisältää norepinefriiniä 1 µg/ml, jolloin annos, joka vastaa 0,13 tai 0,15 µg/kg, voidaan antaa pyöristettynä lähimpään kokonaislukuun (esim. 67 kg:n kohdalla se on 10,05 µg eli 10 ml (10 µg) annetaan).

Äidin verenpaine ja syke mitataan noninvasiivisesti minuutin välein välittömästi spinaalipuudutuksen jälkeen synnytykseen asti, jonka jälkeen sitä seurataan 3 minuutin välein.

Ensisijainen tulos on valtimohypotensio 10 minuutin sisällä anestesian antamisesta. Postspinaalinen valtimohypotensio määritellään systoliseksi verenpaineeksi, joka laskee alle 80 %:iin lähtötasosta. Norepinefriiniä (8 μg bolus) annetaan, jos potilaalle kehittyy valtimohypotensio tutkimushoidosta huolimatta. Vakava post-spinaalinen valtimohypotensio määritellään, jos systolinen verenpaine laskee <60 %:iin lähtötasosta. Bradykardia määritellään sykeksi, joka on alle 50 lyöntiä minuutissa, jolloin atropiinia annetaan 0,3 mg. Pelastusbolus annetaan uudelleen, jos valtimohypotensiota tai bradykardiaa ei korjata minuutin kuluessa.

Verenpainetauti määritellään systolisen verenpaineen nousuksi yli 20 % ja norepinefriini-infuusio lopetetaan.

Peräkkäiset annokset määritetään ylös ja alas k-in-row -suunnittelumenetelmällä ED90:n määrittämiseksi:

• Epäonnistuminen: annosta tulee suurentaa yhdellä tasolla (+0,02 µg/kg) vasteen epäonnistumisen jälkeen (valtimon hypotensio);
• Onnistuminen: yhden tason lasku (-0,02 µg/kg) onnistuneen vasteen jälkeen (ei valtimoiden hypotensiota), mutta vasta sen jälkeen, kun on havaittu vähintään k peräkkäistä positiivista vastetta samalla annoksella (tässä tapauksessa k=7); muutoin säilytä sama annos11.
• Hylkääminen: Kaikki protokollan suorittamisen aikana ilmenevät ongelmat, jotka estävät toimenpiteen arvioinnin (epäonnistunut spinaalipuudutuksessa, lääkevirhe, tutkimuksesta vetäytyminen jne.), katsotaan hylkäyksenä, joka edellyttää saman annoksen antamista. seuraavalle kyseiseen ryhmään satunnaistetulle potilaalle.

Sekvenssejä ajetaan rinnakkain, kunnes kunkin kokonaisnäytteen koko on saavutettu.

Systolinen verenpaine ja sykearvot tallennetaan jokaisen verenpaineen mittausjakson lopussa. Happea ei anneta rutiininomaisesti. Hoitava anestesiologi voi vapaasti ohittaa protokollan ja antaa vaihtoehtoisia tai lisälääkkeitä milloin tahansa, jos se katsotaan kliinisesti aiheelliseksi hänen kliinisen arvionsa perusteella. Tämä voi sisältää lisäbolusnorepinefriinin (8 µg), efedriinin (10 mg) tai atropiinin (0,3 mg) antamisen suonensisäisesti valtimoverenpaineeseen liittyvän bradykardian hoitoon. Bradykardian hoito, johon ei liity valtimoiden hypotensiota, hoidetaan odotetusti keskeyttämällä kaikki tutkimuslääkkeet.

Sikiön synnytyksen jälkeen otetaan napanuorasta verikaasunäyte ja verensokeri. Istukan irtoamisen jälkeen annetaan uterotonista lääkettä tavallisen laitoshallinnon mukaisesti.

Kaikki norepinefriinin käytön sekundaariset ilmenemismuodot, kuten päänsärky, kohonnut verenpaine, kipu pistoskohdassa tai muutokset ihon värissä, kirjataan. Myös pahoinvointi tai oksentelu tutkimusjakson aikana on kirjattava.

Keisarileikkaus suoritetaan perinteisellä Pfannenstiel-tekniikalla ilman kohdun ulkoistamista.

Tilastollinen analyysi Tutkimuksen ensisijainen tulos on valtimon hypotension esiintyvyys ensimmäisten 10 minuutin aikana spinaalipuudutuksen jälkeen.

Otoskoon laskennassa otetaan huomioon yhteensä 60 potilasta, mikä on yleinen suositus 90 %:n tehokkaan annoksen (ED90) määrittämiseen, mikä tasapainottaa koehenkilöiden vähimmäismäärän ja antaisi silti hyödyllisen arvion11. Lisäksi otoskoot N > 40 antavat tarkan alemman 95 %:n luottamusvälin (95 % CI) vasteen todennäköisyyden rajan 0,76 arviolle ED90:ssä.

Tiedot kootaan kuvailevasti käyttämällä keskiarvoa (standardiero (SD), mediaani [kvartiilit] ja laskelma (%) tarpeen mukaan. Gaussin jakaumaa arvioidaan käyttämällä D'Agostino Omnibus-, Kolmogorov-Smirnov- ja normaliteettikaaviomenetelmiä.

Käytämme ylös ja alas k-in-a-row -suunnittelumenetelmää. Saadut luottamusvälit voivat taata riittävän kattavuuden 95 %:lle tämän tyyppisessä suunnittelussa. Arvioimme norepinefriinin 90 % tehokkaan annoksen ja 95 % luottamusvälin valtimon hypotension estämiseksi. Annos-vaste mallinnetaan käyttämällä isotonista ja probit-regressiota sekä yhdistetyn vierekkäisten rikkojien algoritmin (PAVA) kanssa ja ilman sitä herkkyysanalyyseinä Firthin rankaiseman maksimitodennäköisyyden estimointiregression (Firth PMLE Regression) lisäksi. Vasteen todennäköisyydet (95 % CI) arvioidaan kaikille testatuille annoksille.

Toissijaisia ​​tuloksia varten tehdään vertailuja ryhmien välillä ja potilaiden välillä, joilla on valtimohypotensio, verrattuna potilaisiin, joilla ei ole, käyttäen Student t-, Mann-Whitney U- ja Fisherin tarkkoja tilastoja tarpeen mukaan. Nimellisiä tietoja verrataan χ2-testillä. P-arvo <0,05 katsotaan merkitseväksi. Bonferroni- ja Tukey-Kramer-korjauksia käytetään pitämään tyypin I virhe (α) arvossa 0,05 niin, että merkitsevyyskriteeri on p<0,017 (0,05/3) verenpainemittauksille, jotka toistetaan ajan myötä.

Tilastolliset analyysit tehdään R:ssä (RStudio v. 2021.09.0 Build 351), jamovissa ((https://www.jamovi.org), Stata 17.0, Stata Inc., College Station TX ja Number Cruncher Statistical Systems (NCSS) 2024, NCSS Inc., Kaysville UT.