NE ED90 Bolus w C-Sec

Poprzednie badania koncentrowały się na określeniu najodpowiedniejszych dawek noradrenaliny w infuzji i chociaż obecne dane pozwalają na stwierdzenie, że optymalna dawka początkowa będzie wynosić około 0,05 mcg/kg/min, nadal istnieją uzasadnione wątpliwości co do początkowej dawki bolusa przed podaniem leku. do naparu.

Naszym głównym celem jest określenie 90% skutecznej dawki (ED90) początkowego bolusa noradrenaliny podczas planowego cięcia cesarskiego w znieczuleniu rdzeniowym, aby zapobiec niedociśnieniu tętniczemu.

Stawiamy hipotezę, że bolus ED90 noradrenaliny będzie w okolicach 0,15 µg/kg, przyjmując jako odniesienie dolną granicę z poprzedniego badania (Lyu i in. al.) oraz dawkę stosowaną w badaniach równoważności fenylefryny.

Po zatwierdzeniu przez Komisję Etyki Pontificia Universidad Católica de Chile i uzyskaniu pisemnej świadomej zgody, pacjentki w ciąży donoszonej, ASA II lub III, zaplanowane na planowe cięcie cesarskie, zostaną prospektywnie uwzględnione. Badanie zostanie zarejestrowane w Badaniach Klinicznych i będzie się kierować wytycznymi Deklaracji Helsińskiej.

Kryteriami włączenia będą wiek od 18 do 40 lat, planowe cięcie cesarskie i ciąża pojedyncza donoszona. Kryteriami wykluczenia będą nadciśnienie tętnicze w ciąży; choroba sercowo-naczyniowa; wyjściowe skurczowe ciśnienie krwi <100 mmHg; wzrost mniejszy niż 145 cm lub większy niż 180 cm; masa ciała mniejsza niż 40 kg lub większa niż 100 kg, konieczność eksterioryzacji macicy podczas operacji lub zaburzenia krzepnięcia. Badanie będzie zgodne z wytycznymi Consolidated Standards for Reporting Trials (CONSORT) z 2010 roku.

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do dwóch sekwencji (A i B), którzy otrzymają badany lek, noradrenalinę. Początkowe dawki noradrenaliny w bolusie będą wynosić 0,15 i 0,13 µg/kg.

Pacjenci, anestezjolog zajmujący się opieką nad pacjentem, chirurdzy, osoby zbierające dane i osoby oceniające wyniki leczenia będą nieświadomi podanej początkowej dawki noradrenaliny.

Opieka anestezjologiczna będzie prowadzona zgodnie ze standardami instytucjonalnymi, które obejmują przedoperacyjne głodzenie i nieinwazyjne monitorowanie hemodynamiczne. Po przybyciu na salę operacyjną pacjenci zostaną ułożeni na plecach z przechyleniem na lewy bok, aby po krótkim okresie odpoczynku zmierzyć wyjściowe ciśnienie krwi (BP) i tętno oraz wykonać średnio 3 kolejne pomiary, w których skurczowe ciśnienie krwi waha się < 10%.

Obwodowa linia dożylna (IV) (kaliber ≥18G) zostanie umieszczona w żyle kończyny górnej w znieczuleniu miejscowym. W celu zapewnienia drożności pacjenta podawane będą płyny w sposób ciągły i w małych dawkach, ale bez wcześniejszego nawodnienia (nawodnienia wstępnego). Następnie w celu nakłucia znieczulającego pacjenci zostaną ułożeni w pozycji leżącej na lewym boku.

Po dezynfekcji skóry i infiltracji skóry 2% w/v lidokainą zostanie wykonane znieczulenie podpajęczynówkowe. Igła do rdzenia kręgowego 25G Whitacre (Pencan Braun, Niemcy) zostanie wprowadzona przez wprowadzacz na szacunkowym poziomie międzykręgowym L3-4 lub L4-5. Po potwierdzeniu samoistnego refluksu płynu mózgowo-rdzeniowego wstrzykuje się dooponowo 1,4 ml hiperbarycznej bupiwakainy 0,75% w/v (10,5 mg), fentanylu 0,4 ml (20 µg) i morfiny 0,1 ml (50 µg). Następnie pacjentka zostanie ułożona z powrotem w pozycji leżącej z przechyleniem macicy na lewy bok w celu przemieszczenia macicy. Rozpocznie się szybkie dożylne nawadnianie do całkowitej dawki 15 ml/kg, po czym szybkość infuzji zostanie zmniejszona do szybkości podtrzymującej. Poziom górnej blokady sensorycznej będzie oceniany poprzez dyskryminację z lodem. Dla celów porównawczych, dla każdego pacjenta rejestrowany będzie górny poziom blokady dermatomowej po 10 minutach od wstrzyknięcia dokanałowego w celu rozróżnienia ciepła i dotyku. Decyzja o zezwoleniu na rozpoczęcie operacji zostanie podjęta na podstawie oceny klinicznej przeprowadzonej przez anestezjologa prowadzącego.

Po podaniu dooponowej dawki środka znieczulającego i ułożeniu pacjenta w pozycji leżącej, badana dawka noradrenaliny zostanie podana w postaci szybkiego bolusa dożylnego. Pierwsi pacjenci w każdej sekwencji otrzymują dawkę 0,15 lub 0,13 µg/kg (w zależności od kolejności, w jakiej zostali randomizowani), przy czym dwa ostatnie poziomy są niższe niż podane w poprzednim badaniu, w którym obliczono dawkę początkową w tych warunkach9, czyli zalecane do tego typu konstrukcji11. Następnie nastąpi ciągły wlew noradrenaliny w dawce 0,05 µg/kg/min i dostosowywanie dawki w zależności od parametrów hemodynamicznych.

Strzykawka infuzyjna będzie zawierać 20 ml roztworu noradrenaliny (8 µg/ml) do podania za pomocą zaprogramowanej pompy strzykawkowej z szybkością 0,05 µg/kg/min. Strzykawka do bolusa początkowego będzie miała pojemność 20 ml i będzie zawierać noradrenalinę w stężeniu 1 µg/ml, co umożliwi podanie dawki odpowiadającej 0,13 lub 0,15 µg/kg w zaokrągleniu do najbliższej liczby całkowitej (np. dla 67 kg jest to 10,05 µg, tj. zostanie podane 10 ml (10 µg)).

Ciśnienie krwi i tętno matki będą rejestrowane nieinwazyjnie co 1 minutę bezpośrednio po znieczuleniu rdzeniowym aż do porodu, po czym będą monitorowane co 3 minuty.

Pierwszorzędnym rezultatem będzie obecność niedociśnienia tętniczego w ciągu 10 minut od podania znieczulenia. Niedociśnienie tętnicze pozakręgowe definiuje się jako spadek ciśnienia skurczowego do wartości wyjściowych poniżej 80%. Jeżeli pomimo badanego leczenia u pacjenta wystąpi niedociśnienie tętnicze, zostanie podana noradrenalina (8 µg bolus). Ciężkie pozardzeniowe niedociśnienie tętnicze zostanie rozpoznane, jeśli skurczowe ciśnienie krwi zmniejszy się do <60% wartości wyjściowej. Bradykardia będzie zdefiniowana jako częstość akcji serca poniżej 50 uderzeń na minutę, podczas której zostanie podane 0,3 mg atropiny. Jeśli niedociśnienie tętnicze lub bradykardia nie zostaną skorygowane w ciągu minuty, bolus ratunkowy zostanie podany ponownie.

Nadciśnienie tętnicze zostanie zdefiniowane jako wzrost początkowego skurczowego ciśnienia krwi o ponad 20% i wlew noradrenaliny zostanie przerwany.

Kolejne dawki będą wyznaczane metodą projektowania k-w rzędach metodą góra-dół do oznaczania ED90:

• Niepowodzenie: dawkę należy zwiększyć o jeden stopień (+0,02 µg/kg) w przypadku braku odpowiedzi (niedociśnienie tętnicze);
• Sukces: spadek o jeden poziom (-0,02 µg/kg) po skutecznej odpowiedzi (brak niedociśnienia tętniczego), ale dopiero po zaobserwowaniu co najmniej k-kolejnych pozytywnych odpowiedzi na tę samą dawkę (w tym przypadku k=7); w przeciwnym razie pozostań na tej samej dawce11.
• Odrzucenie: Każdy problem podczas wykonywania protokołu, który uniemożliwia ocenę interwencji (niepowodzenie w znieczuleniu rdzeniowym, błąd leku, wycofanie się z badania itp.) zostanie uznany za odrzucenie, co będzie warunkiem podania tej samej dawki następnemu pacjentowi randomizowanemu do tej grupy.

Sekwencje będą uruchamiane równolegle aż do osiągnięcia całkowitej wielkości próbki każdej z nich.

Wartości ciśnienia skurczowego i tętna będą rejestrowane na końcu każdego cyklu pomiaru ciśnienia krwi. Tlen nie będzie rutynowo podawany. Prowadzący anestezjolog będzie miał możliwość pominięcia protokołu i podania alternatywnych lub dodatkowych leków w dowolnym momencie, jeśli na podstawie jego oceny klinicznej uzna to za wskazane klinicznie. Może to obejmować podanie dodatkowego bolusa noradrenaliny (8 µg), efedryny (10 mg) lub atropiny (0,3 mg) dożylnie w leczeniu bradykardii związanej z niedociśnieniem tętniczym. Leczenie bradykardii niezwiązanej z niedociśnieniem tętniczym będzie prowadzone wyczekująco poprzez odstawienie wszystkich badanych leków.

Po porodzie zostanie pobrana próbka pępowiny na gazometrię i glikemię. Po oddzieleniu łożyska zostanie podany środek maciczny zgodnie ze standardowym postępowaniem instytucjonalnym.

Rejestrowane będą wszelkie objawy wtórne po zastosowaniu noradrenaliny, takie jak: ból głowy, nadciśnienie, ból w miejscu wstrzyknięcia lub zmiany koloru skóry. Należy również odnotować nudności lub wymioty w okresie badania.

Poród cesarski zostanie przeprowadzony tradycyjną techniką Pfannenstiela, bez eksterioryzacji macicy.

Analiza statystyczna Podstawowym wynikiem badania będzie częstość występowania niedociśnienia tętniczego w ciągu pierwszych 10 minut po znieczuleniu rdzeniowym.

Do obliczenia wielkości próby zostanie wziętych pod uwagę ogółem 60 pacjentów, co jest ogólnym zaleceniem stosowanym w celu określenia 90% dawki skutecznej (ED90), która równoważy minimalną liczbę pacjentów i nadal zapewnia przydatne oszacowanie11. Ponadto liczebność próbek N>40 zapewni dokładnie dolną granicę 95% przedziału ufności (95% CI) dla prawdopodobieństwa odpowiedzi wynoszącej 0,76 dla oszacowania na poziomie ED90.

Dane zostaną podsumowane opisowo, stosując odpowiednio średnią (różnicę standardową (SD), medianę [międzykwartyle] i liczbę (%). Rozkład Gaussa zostanie oszacowany przy użyciu metody D'Agostino Omnibus, Kołmogorowa-Smirnowa i metody wykresu normalności.

Zastosujemy metodę projektowania „k w rzędzie” w górę i w dół. Uzyskane przedziały ufności mogą zagwarantować wystarczające pokrycie dla 95% w tego typu projektach. Oszacujemy 90% skuteczną dawkę i 95% CI noradrenaliny, aby zapobiec niedociśnieniu tętniczemu. Zależność dawka-odpowiedź będzie modelowana przy użyciu regresji izotonicznej i probitowej, z algorytmem łączonych sąsiadujących czynników naruszających (PAVA) lub bez niego, w ramach analizy wrażliwości, oprócz regresji oszacowania największej wiarygodności z karą Firtha (regresja Firth PMLE). Prawdopodobieństwo odpowiedzi (95% CI) zostanie oszacowane dla wszystkich badanych dawek.

W przypadku wyników drugorzędnych dokonane zostaną porównania między grupami oraz między pacjentami z niedociśnieniem tętniczym a pacjentami bez niedociśnienia, stosując, odpowiednio, dokładne statystyki t-Studenta, U Manna-Whitneya i Fishera. Dane nominalne porównuje się za pomocą testu χ2. Wartość p<0,05 będzie uznawana za istotną. Zastosowane zostaną poprawki Bonferroniego i Tukeya-Kramera, aby błąd typu I (α) pozostał na poziomie 0,05, tak aby kryterium istotności wynosiło p<0,017 (0,05/3) w przypadku pomiarów ciśnienia krwi powtarzanych w czasie.

Analizy statystyczne zostaną przeprowadzone w R (RStudio v. 2021.09.0 Build 351), jamovi ((https://www.jamovi.org), Stata 17.0, Stata Inc., College Station w Teksasie i Number Cruncher Statistical Systems (NCSS) 2024, NCSS Inc., Kaysville UT.