NE ED90 Bolus v C-sec

Předchozí studie se zaměřily na stanovení nejvhodnějších dávek pro infuzní podávání norepinefrinu, a přestože současné údaje nám umožňují dospět k závěru, že optimální počáteční dávka by byla kolem 0,05 mcg/kg/min, stále existují rozumné pochybnosti ohledně počáteční bolusové dávky před do infuze.

Naším primárním výsledkem je stanovení 90% účinné dávky (ED90) počátečního bolusu norepinefrinu při elektivním císařském řezu ve spinální anestezii k prevenci arteriální hypotenze.

Předpokládáme, že bolusová ED90 norepinefrinu se bude pohybovat v blízkosti 0,15 μg/kg, přičemž jako reference bereme spodní hranici předchozí studie (Lyu et. al.) a dávka použitá ve studiích ekvipotence s fenylefrinem.

Po schválení etickou komisí Pontificia Universidad Católica de Chile a získání písemného informovaného souhlasu budou prospektivně zařazeny donošené těhotné pacientky, ASA II nebo III, u kterých je plánovaný elektivní císařský řez. Studie bude registrována v klinických studiích a bude se řídit pokyny Helsinské deklarace.

Kritériem pro zařazení bude věk mezi 18 a 40 lety, plánovaný císařský řez a jednodenní těhotenství. Kritéria vyloučení budou hypertenzní poruchy těhotenství; kardiovaskulární onemocnění; výchozí systolický TK <100 mmHg; výška menší než 145 cm nebo větší než 180 cm; váha menší než 40 kg nebo větší než 100 kg, potřeba externalizace dělohy během operace nebo poruchy koagulace. Studie se bude řídit pokyny CONSORT (Consolidated Standards for Reporting Trials) z roku 2010.

Pacienti budou náhodně rozděleni do dvou sekvencí (A a B), kteří dostanou studovaný lék, norepinefrin. Počáteční bolusové dávky norepinefrinu budou 0,15 a 0,13 µg/kg.

Pacienti, anesteziolog podílející se na péči o pacienta, chirurgové, sběrači dat a posuzovatelé výsledků budou zaslepeni vůči počáteční dávce podaného norepinefrinu.

Anesteziologická péče bude dle ústavních standardů, které zahrnují předoperační hladovění a neinvazivní hemodynamické monitorování. Po příchodu na operační sál budou pacienti umístěni na zádech s bočním nakloněním doleva, aby se změřil základní krevní tlak (BP) a srdeční frekvence po krátké době odpočinku a zprůměrování 3 po sobě jdoucích měření, při kterých se systolický TK mění o < 10 %.

Periferní intravenózní (IV) linka (ráže ≥18G) bude zavedena do žíly horní končetiny v lokální anestezii. Pro účely průchodnosti budou podávány kontinuálně nízké dávky tekutin, ale bez předchozí hydratace (předhydratace). Pacienti budou poté umístěni do levé laterální dekubitální polohy pro anestetickou punkci.

Po dezinfekci kůže a infiltraci kůže 2% w/v lidokainem bude provedena subarachnoidální anestezie. Spinální jehla Whitacre 25G (Pencan Braun, Německo) bude zavedena přes zavaděč v odhadované meziobratlové úrovni L3-4 nebo L4-5. Po potvrzení spontánního refluxu mozkomíšního moku bude intratekálně aplikováno 1,4 ml hyperbarického bupivakainu 0,75 % w/v (10,5 mg), fentanylu 0,4 ml (20 μg) a morfinu 0,1 ml (50 μg). Pacientka bude poté vrácena do polohy na zádech s bočním nakloněním doleva pro posunutí dělohy. Rychlá intravenózní kohydratace bude zahájena až do celkové dávky 15 ml/kg, poté bude rychlost infuze snížena na udržovací rychlost. Horní úroveň senzorického bloku bude hodnocena pomocí diskriminace s ledem. Pro účely srovnání bude u každého pacienta zaznamenána horní dermatomální úroveň blokády 10 minut po intratekální injekci pro teplou diskriminaci a dotek. Rozhodnutí povolit zahájení operace bude založeno na klinickém posouzení ošetřujícího anesteziologa.

Jakmile byla podána intratekální anestetická dávka a pacient je umístěn v poloze na zádech, studijní dávka norepinefrinu bude podána jako rychlý intravenózní bolus. Prvním pacientům v každé sekvenci byla podána dávka 0,15 nebo 0,13 µg/kg (v závislosti na pořadí, ve kterém byli randomizováni), poslední dvě úrovně jsou nižší než v předchozí studii, ve které byla počáteční dávka vypočtena za těchto podmínek9, což je doporučeno pro tento typ provedení11. Poté bude následovat kontinuální infuze norepinefrinu v dávce 0,05 µg/kg/min a titrace dle hemodynamických parametrů.

Infuzní stříkačka bude obsahovat 20 ml roztoku norepinefrinu (8 μg/ml), který má být podáván předem naprogramovanou injekční pumpou rychlostí 0,05 μg/kg/min. Stříkačka pro počáteční bolus bude mít 20 ml a bude obsahovat noradrenalin v koncentraci 1 µg/ml, což umožňuje podání dávky odpovídající 0,13 nebo 0,15 µg/kg zaokrouhlené na nejbližší celé číslo (např. pro 67 kg je to 10,05 µg, tj. bude podáno 10 ml (10 ug).

Krevní tlak a srdeční frekvence matky budou zaznamenávány neinvazivně každou 1 minutu bezprostředně po spinální anestezii až do porodu, poté budou monitorovány každé 3 minuty.

Primárním výsledkem bude přítomnost arteriální hypotenze do 10 minut po podání anestezie. Postspinální arteriální hypotenze bude definována jako systolický TK klesající na méně než 80 % výchozí hodnoty. Norepinefrin (8 μg bolus) bude podán, pokud se u pacienta navzdory studijní léčbě rozvine arteriální hypotenze. Těžká postspinální arteriální hypotenze bude definována, pokud systolický TK klesne na < 60 % výchozí hodnoty. Bradykardie bude definována jako srdeční frekvence pod 50 tepů za minutu, kdy bude podáno 0,3 mg atropinu. Pokud nedojde k úpravě arteriální hypotenze nebo bradykardie do jedné minuty, bude znovu podán záchranný bolus.

Arteriální hypertenze bude definována jako více než 20% zvýšení výchozího systolického TK a infuze norepinefrinu bude přerušena.

Postupné dávky budou stanoveny pomocí metody návrhu nahoru a dolů k-in-row pro stanovení ED90:

• Selhání: dávka by měla být zvýšena o jednu úroveň (+0,02 µg/kg) po selhání odpovědi (arteriální hypotenze);
• Úspěch: pokles o jednu hladinu (-0,02 µg/kg) po úspěšné odpovědi (žádná arteriální hypotenze), ale pouze po pozorování alespoň k-konsekutivních pozitivních odpovědí na stejnou dávku (v tomto případě k=7); jinak zůstaňte ve stejné dávce11.
• Odmítnout: Jakýkoli problém při provádění protokolu, který brání vyhodnocení intervence (selhání ve spinální anestezii, léková chyba, vyřazení ze studie apod.), bude považován za odmítnutí, které podmíní podání stejné dávky dalšímu pacientovi randomizovanému do této skupiny.

Sekvence budou probíhat paralelně, dokud nebude dosaženo celkové velikosti každého vzorku.

Hodnoty systolického TK a srdeční frekvence budou zaznamenány na konci každého cyklu měření TK. Kyslík nebude běžně podáván. Ošetřující anesteziolog bude mít možnost přepsat protokol a podat alternativní nebo další léky kdykoli, pokud to bude na základě svého klinického úsudku považováno za klinicky indikované. To by mohlo zahrnovat podání dalšího bolusu norepinefrinu (8 µg), efedrinu (10 mg) nebo atropinu (0,3 mg) intravenózně k léčbě bradykardie spojené s arteriální hypotenzí. Léčba bradykardie, která není spojena s arteriální hypotenzí, bude zvládnuta s očekáváním vysazením všech studovaných léků.

Po porodu plodu a odběru pupečníku bude odebrán vzorek krevních plynů a glykémie. Po oddělení placenty bude aplikováno uterotonikum podle standardního institucionálního managementu.

Budou zaznamenány jakékoli vedlejší projevy po užití norepinefrinu, jako jsou: bolest hlavy, hypertenze, bolest v místě vpichu nebo změny barvy kůže. Během období studie se rovněž zaznamená nevolnost nebo zvracení.

Porod císařským řezem bude proveden pomocí tradiční Pfannenstielovy techniky, bez zevnějšku dělohy.

Statistická analýza Primárním výstupem studie bude výskyt arteriální hypotenze v prvních 10 minutách po spinální anestezii.

Pro výpočet velikosti vzorku bude uvažováno celkem 60 pacientů, což je obecné doporučení, které se má použít ke stanovení 90% efektivní dávky (ED90), která vyvažuje minimální počet subjektů a stále poskytuje užitečný odhad11. Velikosti vzorků N>40 navíc poskytnou přesný dolní limit 95% intervalu spolehlivosti (95%CI) pro pravděpodobnost odezvy 0,76 pro odhad na ED90.

Data budou shrnuta popisně pomocí průměru (standardní rozdíl (SD), mediánu [interkvartily] a počtu (%) podle potřeby. Gaussova distribuce bude posouzena pomocí D'Agostino Omnibus, Kolmogorov-Smirnov a metod normality plot.

Použijeme metodu návrhu nahoru a dolů k-in-a-row. Získané intervaly spolehlivosti mohou u tohoto typu designu zaručit dostatečné pokrytí na 95 %. Odhadneme 90% účinnou dávku a 95% CI norepinefrinu k prevenci arteriální hypotenze. Dávková odezva bude modelována pomocí izotonické a probitové regrese, s a bez algoritmu sdružených sousedních porušovatelů (PAVA), jako analýzy citlivosti, navíc k Firthově penalizované regresi odhadu maximální pravděpodobnosti (Firth PMLE Regression). Pravděpodobnost odpovědi (95% CI) bude odhadnuta pro všechny testované dávky.

Sekundární výsledky budou srovnávány mezi skupinami a mezi pacienty s arteriální hypotenzí a pacienty bez arteriální hypotenze s použitím přesných statistik Student t-, Mann-Whitney U- a Fisher, podle potřeby. Jmenovité údaje se porovnají pomocí testu χ2. Hodnota p < 0,05 bude považována za významnou. Bonferroniho a Tukey-Kramerovy korekce budou použity k udržení chyby typu I (α) na 0,05, takže kritérium významnosti je p<0,017 (0,05/3) pro měření krevního tlaku, která se v průběhu času opakují.

Statistické analýzy budou provedeny v R (RStudio v. 2021.09.0 Build 351), jamovi ((https://www.jamovi.org), Stata 17.0, Stata Inc., College Station TX a Number Cruncher Statistical Systems (NCSS) 2024, NCSS Inc., Kaysville UT.