Bolus NE ED90 en C-Sec

Des études antérieures se sont concentrées sur la détermination des doses les plus appropriées pour l'administration par perfusion de noradrénaline, et bien que les données actuelles nous permettent de conclure que la dose initiale optimale serait d'environ 0,05 mcg/kg/min, il existe encore des doutes raisonnables concernant la dose initiale en bolus avant à une infusion.

Notre principal résultat est de déterminer la dose efficace à 90 % (DE90) d'un bolus initial de noradrénaline lors d'une césarienne élective sous anesthésie rachidienne pour prévenir l'hypotension artérielle.

Nous émettons l'hypothèse que le bolus ED90 de noradrénaline sera voisin de 0,15 μg/kg, en prenant comme référence la limite inférieure d'une étude précédente (Lyu et. al.) et la dose utilisée dans les études d’équipotence avec la phényléphrine.

Après approbation par le comité d'éthique de la Pontificia Universidad Católica de Chili et obtention d'un consentement éclairé écrit, les patientes enceintes à terme, ASA II ou III, programmées pour une césarienne élective seront incluses de manière prospective. L'étude sera enregistrée dans les essais cliniques et sera guidée par les lignes directrices de la déclaration d'Helsinki.

Les critères d'inclusion seront l'âge compris entre 18 et 40 ans, une césarienne élective et une grossesse unique à terme. Les critères d'exclusion seront les troubles hypertensifs de la grossesse ; maladies cardiovasculaires; TA systolique de base <100 mmHg ; hauteur inférieure à 145 cm ou supérieure à 180 cm ; poids inférieur à 40 kg ou supérieur à 100 kg, nécessité d'une extériorisation utérine lors d'une intervention chirurgicale ou troubles de la coagulation. L'étude suivra les lignes directrices des normes consolidées de 2010 pour la déclaration des essais (CONSORT).

Les patients seront répartis au hasard dans deux séquences (A et B) qui recevront le médicament à l'étude, la noradrénaline. Les doses initiales en bolus de noradrénaline seront de 0,15 et 0,13 µg/kg.

Les patients, l'anesthésiste impliqué dans les soins du patient, les chirurgiens, les collecteurs de données et les évaluateurs des résultats ne connaîtront pas la dose initiale de noradrénaline administrée.

Les soins anesthésiques seront conformes aux normes institutionnelles, qui incluent le jeûne préopératoire et la surveillance hémodynamique non invasive. Après leur arrivée en salle d'opération, les patients seront positionnés en décubitus dorsal avec une inclinaison latérale gauche, pour mesurer la pression artérielle (TA) et la fréquence cardiaque de base après une brève période de repos et en moyenne 3 mesures consécutives dans lesquelles la TA systolique varie <10 %.

Une ligne intraveineuse périphérique (IV) (calibre ≥18G) sera placée dans une veine d'un membre supérieur sous anesthésie locale. Des liquides continus à faible débit seront administrés à des fins de perméabilité, mais sans hydratation préalable (pré-hydratation). Les patients seront ensuite positionnés en décubitus latéral gauche pour la ponction anesthésique.

Après désinfection cutanée et infiltration de la peau avec 2 % p/v de lidocaïne, une anesthésie sous-arachnoïdienne sera réalisée. Une aiguille vertébrale Whitacre 25G (Pencan Braun, Allemagne) sera insérée via un introducteur au niveau intervertébral estimé L3-4 ou L4-5. Après confirmation du reflux spontané du liquide céphalo-rachidien, 1,4 ml de bupivacaïne hyperbare 0,75 % p/v (10,5 mg), fentanyl 0,4 ml (20 μg) et morphine 0,1 ml (50 μg) seront injectés par voie intrathécale. La patiente sera ensuite ramenée en décubitus dorsal avec une inclinaison latérale gauche pour le déplacement utérin. Une cohydratation intraveineuse rapide sera démarrée jusqu'à un total de 15 ml/kg, après quoi le débit de perfusion sera réduit à un débit d'entretien. Le niveau de bloc sensoriel supérieur sera évalué par discrimination avec de la glace. À des fins de comparaison, le niveau dermatomique supérieur du blocus 10 minutes après l'injection intrathécale sera enregistré pour chaque patient pour une discrimination et un toucher chaleureux. La décision d'autoriser le début de l'intervention chirurgicale sera basée sur le jugement clinique de l'anesthésiologiste traitant.

Une fois que la dose d'anesthésique intrathécale a été administrée et que le patient est positionné en décubitus dorsal, la dose d'étude de noradrénaline sera administrée sous forme de bolus intraveineux rapide. Les premiers patients de chaque séquence reçoivent une dose de 0,15 ou 0,13 µg/kg (selon la séquence dans laquelle ils ont été randomisés), ces deux derniers taux étant inférieurs à ceux rapportés dans une étude précédente dans laquelle la dose initiale avait été calculée dans ces conditions9, ce qui est recommandé pour ce type de conception11. Ceci sera suivi d'une perfusion continue de noradrénaline à la dose de 0,05 µg/kg/min et titrée en fonction des paramètres hémodynamiques.

La seringue à perfusion contiendra 20 ml de solution de noradrénaline (8 µg/ml) à administrer par un pousse-seringue préprogrammé à 0,05 µg/kg/min. La seringue du bolus initial sera de 20 ml et contiendra de la noradrénaline à 1 µg/ml, permettant d'administrer la dose correspondant à 0,13 ou 0,15 µg/kg arrondie à l'entier le plus proche (ex : pour 67 kg elle est de 10,05 µg, c'est-à-dire que 10 ml (10 µg) seront administrés).

La tension artérielle maternelle et la fréquence cardiaque seront enregistrées de manière non invasive toutes les minutes immédiatement après la rachianesthésie jusqu'à l'accouchement, après quoi elles seront surveillées toutes les 3 minutes.

Le résultat principal sera la présence d'une hypotension artérielle dans les 10 minutes suivant l'administration de l'anesthésie. L'hypotension artérielle post-rachidienne sera définie comme une TA systolique diminuant à moins de 80 % de la valeur initiale. La norépinéphrine (bolus de 8 μg) sera administrée si le patient développe une hypotension artérielle malgré le traitement à l'étude. Une hypotension artérielle post-rachidienne sévère sera définie si la pression artérielle systolique diminue à <60 % de la valeur initiale. La bradycardie sera définie comme une fréquence cardiaque inférieure à 50 battements par minute, où 0,3 mg d'atropine seront administrés. Un bolus de secours sera réadministré si l'hypotension artérielle ou la bradycardie n'est pas corrigée dans la minute.

L'hypertension artérielle sera définie comme une augmentation supérieure à 20 % de la tension artérielle systolique de base et la perfusion de noradrénaline sera interrompue.

Les doses successives seront déterminées à l'aide de la méthode de conception k-in-row de haut en bas pour la détermination de la DE90 :

• Échec : la dose doit être augmentée d'un palier (+0,02 µg/kg) en cas d'échec de réponse (hypotension artérielle) ;
• Succès : diminution d'un niveau (-0,02 µg/kg) en cas de réponse réussie (pas d'hypotension artérielle), mais seulement après avoir observé au moins k réponses positives consécutives à la même dose (dans ce cas, k=7) ; sinon, restez à la même dose11.
• Rejet : Tout problème lors de l'exécution du protocole empêchant l'évaluation de l'intervention (échec de la rachianesthésie, erreur médicamenteuse, retrait de l'étude, etc.) sera considéré comme un rejet, qui conditionnera l'administration de la même dose. au prochain patient randomisé dans ce groupe.

Les séquences seront exécutées en parallèle jusqu'à ce que la taille totale de l'échantillon de chacune soit atteinte.

Les valeurs de tension artérielle systolique et de fréquence cardiaque seront enregistrées à la fin de chaque cycle de mesure de la pression artérielle. L'oxygène ne sera pas systématiquement administré. L'anesthésiologiste traitant sera libre de contourner le protocole et d'administrer des médicaments alternatifs ou supplémentaires à tout moment s'il le juge cliniquement indiqué sur la base de son jugement clinique. Cela pourrait inclure l'administration d'un bolus supplémentaire de noradrénaline (8 µg), d'éphédrine (10 mg) ou d'atropine (0,3 mg) par voie intraveineuse pour le traitement de la bradycardie associée à l'hypotension artérielle. Le traitement de la bradycardie non associée à une hypotension artérielle sera géré dans l'expectative en arrêtant tous les médicaments à l'étude.

Après l'accouchement fœtal et un échantillon de cordon ombilical seront prélevés pour les gaz sanguins et la glycémie. Après séparation placentaire, un utérotonique sera administré selon la prise en charge institutionnelle standard.

Toutes les manifestations secondaires à l'utilisation de noradrénaline seront enregistrées, telles que : maux de tête, hypertension, douleur au site d'injection ou changement de couleur de la peau. Les nausées ou vomissements pendant la période d'étude doivent également être enregistrés.

L'accouchement par césarienne sera réalisé selon une technique traditionnelle de Pfannenstiel, sans extériorisation utérine.

Analyse statistique Le principal résultat de l'étude sera l'incidence de l'hypotension artérielle dans les 10 premières minutes après la rachianesthésie.

Pour le calcul de la taille de l'échantillon, un total de 60 patients sera pris en compte, ce qui constitue la recommandation générale à utiliser pour déterminer la dose efficace à 90 % (DE90), qui équilibre le nombre minimum de sujets et fournirait toujours une estimation utile11. De plus, des tailles d'échantillon N > 40 donneront une limite inférieure exacte de l'intervalle de confiance à 95 % (IC à 95 %) pour la probabilité de réponse de 0,76 pour une estimation à ED90.

Les données seront résumées de manière descriptive en utilisant la moyenne (différence standard (SD), la médiane [interquartiles] et le nombre (%) selon le cas. La distribution gaussienne sera évaluée à l'aide des méthodes D'Agostino Omnibus, Kolmogorov-Smirnov et du tracé de normalité.

Nous utiliserons la méthode de conception k-in-a-row de haut en bas. Les intervalles de confiance obtenus peuvent garantir une couverture suffisante à 95 % dans ce type de conception. Nous estimerons la dose efficace à 90 % et l'IC à 95 % de la noradrénaline pour prévenir l'hypotension artérielle. La dose-réponse sera modélisée à l'aide de régression isotonique et probit, avec et sans l'algorithme des contrevenants adjacents regroupés (PAVA), comme analyses de sensibilité, en plus de la régression d'estimation du maximum de vraisemblance pénalisée de Firth (Régression Firth PMLE). Les probabilités de réponse (IC à 95 %) seront estimées pour toutes les doses testées.

Pour les résultats secondaires, des comparaisons seront faites entre les groupes et entre les patients souffrant d'hypotension artérielle et ceux sans, en utilisant les statistiques exactes de Student t-, Mann-Whitney U- et Fisher, le cas échéant. Les données nominales doivent être comparées à l'aide du test χ2. Une valeur p <0,05 sera considérée comme significative. Des corrections de Bonferroni et Tukey-Kramer seront appliquées pour maintenir l'erreur de type I (α) à 0,05 afin que le critère de signification soit p<0,017. (0,05/3) pour les mesures de tension artérielle répétées dans le temps.

Les analyses statistiques seront effectuées dans R (RStudio v. 2021.09.0 Build 351), jamovi ((https://www.jamovi.org), Stata 17.0, Stata Inc., College Station TX et Number Cruncher Statistical Systems (NCSS) 2024, NCSS Inc., Kaysville UT.