妊婦におけるスロンビノグラフィーと低分子量ヘパリンの in vitro 作用 (TROPHE)

妊娠は静脈血栓塞栓症（VTE）の危険因子であると考えられており、深部静脈血栓症と肺塞栓症が母体の罹患率と死亡率の主な原因となっています。 研究では、妊娠中のリスクが5倍に増加することが報告されています。 産褥期にも血栓症のリスクがあり、分娩後の最初の6週間では出生10万人当たり24.4件のイベントが観察されたのに対し、1年後の同じ期間では2.3件でした。 出産後 7 ～ 12 週間の期間では、リスクはそれほど高くありませんが、依然として重大です。 したがって、妊娠中の女性は、産後最初の 6 週間は血栓症のリスクが高くなります。 このリスクは減少しますが、最大 3 か月間持続します。 多くのデータは、VTE の発生率が妊娠 3 学期中は同様であることを示唆していますが、最近の研究では、実際にはリスクが妊娠期間を通じて指数関数的に増加することが示されています。

低分子量ヘパリン (LMWH) による治療は、投与とモニタリングが容易であり、有害事象の発生率が低いため、妊娠中および妊娠 3 学期全体にわたる VTE の予防または治癒に最適な抗凝固治療です。効果。

ただし、妊娠中の生理学的変化により、LMWH の薬物動態特性が変化する可能性があります。 分布容積の増加と糸球体濾過速度の増加により、抗凝固効果が低下する可能性があります。 それにもかかわらず、妊娠中の用量調整の必要性については依然として議論の余地がある。 一部の著者は、特に治療用量では、単純に体重に応じて用量を増やすことを提案しています。 他の研究者はさらに踏み込んで、体重に応じて投与量を調整するだけでなく、抗 Xa 活性を監視して規定の制限内に保つことによって投与量を調整することを提唱しています。 一方で、他の著者は、用量調整を必要とする女性はほとんどいないことを示しています。

その結果、抗 Xa 活性のモニタリングは明確には推奨されておらず、LMWH 治療を受けている女性の真の止血プロファイルには依然として疑問が残されています。 これは、予防的治療と治療的治療の両方において、妊婦における LMWH の最適用量が依然として十分に理解されていないことを意味します。 したがって、LMWHによる治療を開始するには、過剰または過小投与、および固有のリスクを回避するために、投与量について話し合う必要があります。 予防には、LMWH を 1 日 1 回投与します（例: エノキサパリン 40 mg) は、抗 Xa 活性のモニタリングや妊娠中の生理学的変化を考慮せずに、妊娠期間中ずっと投与されるのが一般的です。深部静脈血栓症の予防のために低用量のLMWHの使用を推奨しました。 それにもかかわらず、BMIが30未満の女性では、肺塞栓症を予防するため、または産褥期に、体重に応じた中間用量が正当化される可能性があるようです。 この状況では、現在日常的に利用可能なツールよりも正確なツールを使用した抗凝固評価が役立つ可能性があります。

凝固亢進の実際の状態と妊娠中に関与するメカニズムに関するデータは不足しています。 ほとんどの研究は、凝固促進因子と抗凝固因子のレベルに焦点を当てています。 この種の研究では、妊婦の止血バランスについて断片的な見解しか得られません。 最近では、トロンビノグラフィーなどのより包括的な凝固検査が妊婦に使用されています。

血漿凝固の目的は、主要な凝固酵素であるトロンビンを大量に生成し、フィブリノーゲンをフィブリン ネットワークに変換できるようにすることです。 日常的な凝固検査 (PT、APTT) では、生理学的用量を超える凝固活性化剤が使用され、生体内で形成されるトロンビンの 5% 未満に相当する血漿中のフィブリンの最初の痕跡のみが報告されます。 したがって、従来の検査では、残りの 95% の血栓形成の動態を研究することができません。 C.A.T. (Calibrated Automated Thrombography) メソッドは Hemker によって開発され、Stago® によって配布されています。

したがって、トロンビノグラフィーでは、標準的な止血検査（PT および APTT）とは異なり、凝固促進因子と抗凝固因子の作用を統合してトロンビン生成動態を監視することができます。 結果として、トロンビン生成の測定は、特に妊娠中の場合のように被験者が凝固分子に複雑な変化を示す場合、被験者の止血能力をよりよく反映します。 妊娠中のトロンビノグラフィーに関する入手可能なデータは限られており、矛盾しています。 トロンビン生成は妊娠第 1 学期の早い段階で増加し、その後は妊娠中を通じて安定していると考える著者もいますが、妊娠中、少なくとも最初の 2 学期の間はトロンビン生成が増加すると考える研究者もいます。 特定の妊婦の妊娠中および産後のトロンビン生成を評価した縦断的研究はほとんどありません。 これらの研究は少数を対象に行われます。

トロンビノグラフィーなどの包括的な凝固検査を使用して、妊娠中および産後の女性に対するさまざまな用量の LMWH の in vitro 添加の影響を評価することができます。

実験室で行われた予備的な用量範囲研究では、0.3 IU/mL の抗 Xa 活性に相当する LMWH を in vitro で添加すると、トロンビノグラフィー パラメーターが低下することが示されました。 曲線下面積 (AUC) は 50% 減少しました。 妊娠中の女性と非妊娠中の女性において、LMWH を in vitro で添加した場合と添加しない場合のトロンビン生成プロファイルを比較することは、LMWH の作用を評価するのに役立ちます。 実際、一部の著者は、妊娠中および非妊娠中の女性の血漿への LMWH の in vitro 添加のトロンビン生成に対する影響を研究しています。 LMWH を in vitro で添加すると、妊婦および非妊娠女性のトロンビン生成が減少しますが、妊婦の阻害率は著しく低く、これは LMWH の作用に対する「抵抗性」を反映しています。 それにもかかわらず、研究された集団は小さく (n=12)、抗 Xa 活性は測定されませんでした。 さらに、妊娠の最初の学期の女性のみが含まれているため、この研究では妊娠中および産後の抵抗力を長期的に評価することはできません。

このパイロット研究では、研究者らは、妊娠、産後、妊娠後の3学期にわたって、妊婦におけるLMWHのin vitro添加前後のトロンビン生成を長期的に評価することを提案している。

この記述的研究は、妊婦における抗凝固療法を最適化するためにトロンビノグラフィーを使用することを目的とした大規模な臨床研究への不可欠な序文となる可能性がある。