THROmbinografia u kobiet w ciąży i działanie in vitro heparyny niskocząsteczkowej (TROPHE)

Ciąża jest uważana za czynnik ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE), przy czym zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna są głównymi przyczynami zachorowalności i śmiertelności matek. badania wykazały 5-krotny wzrost ryzyka w czasie ciąży. Okres poporodowy jest również narażony na ryzyko zakrzepicy – ​​w ciągu pierwszych 6 tygodni po porodzie zaobserwowano 24,4 zdarzeń na 100 000 urodzeń w porównaniu z 2,3 w tym samym okresie rok później. W okresie od 7 do 12 tygodni po porodzie ryzyko jest umiarkowane, ale nadal znaczące. Dlatego kobiety w ciąży są obarczone wysokim ryzykiem zakrzepicy w ciągu pierwszych 6 tygodni po porodzie. Ryzyko to zmniejsza się, ale utrzymuje się do 3 miesięcy. Chociaż wiele danych sugeruje, że częstość występowania ŻChZZ jest podobna w 3 trymestrach ciąży, ostatnie badanie faktycznie pokazuje, że ryzyko wzrasta wykładniczo przez cały okres ciąży.

Leczenie heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) jest leczeniem przeciwzakrzepowym z wyboru w zapobieganiu lub leczeniu ŻChZZ w czasie ciąży i przez całe 3 trymestry ciąży, ze względu na łatwość podawania i monitorowania oraz małą częstość występowania działań niepożądanych. ruchomości.

Jednakże zmiany fizjologiczne w czasie ciąży mogą zmieniać właściwości farmakokinetyczne LMWH. Zwiększona objętość dystrybucji i wyższy współczynnik przesączania kłębuszkowego mogą powodować zmniejszenie działania przeciwzakrzepowego. Niemniej jednak potrzeba dostosowania dawek w czasie ciąży pozostaje kontrowersyjna. Niektórzy autorzy sugerują po prostu zwiększanie dawki w zależności od masy ciała, zwłaszcza w przypadku dawek terapeutycznych. Inni idą dalej, opowiadając się za dostosowaniem dawki nie tylko w zależności od masy ciała, ale także poprzez monitorowanie aktywności anty-Xa, aby utrzymać ją w określonych granicach. Z drugiej strony inni autorzy wykazali, że niewiele kobiet wymaga dostosowania dawkowania.

W rezultacie nie zaleca się wyraźnie monitorowania aktywności anty-Xa, a prawdziwy profil hemostatyczny kobiet poddawanych leczeniu LMWH pozostaje kwestionowany. Oznacza to, że optymalna dawka LMWH u kobiet w ciąży, zarówno w leczeniu zapobiegawczym, jak i leczniczym, pozostaje słabo poznana. Rozpoczęcie leczenia LMWH wymaga zatem omówienia podawanej dawki, aby uniknąć przedawkowania lub podania zbyt małej dawki i związanego z tym ryzyka. W profilaktyce pojedyncza dawka dobowa LMWH (np. enoksaparyna 40 mg) jest powszechnie podawana przez cały okres ciąży, bez monitorowania aktywności anty-Xa i bez uwzględnienia zmian fizjologicznych zachodzących w czasie ciąży. Ostatnio Bistervels i wsp. zalecił stosowanie małych dawek LMWH w profilaktyce zakrzepicy żył głębokich. Niemniej jednak wydaje się, że dawki pośrednie dostosowane do masy ciała mogą być uzasadnione u kobiet ze wskaźnikiem masy ciała poniżej 30 w celu zapobiegania zatorowości płucnej lub w okresie poporodowym. W tym kontekście przydatna może być ocena antykoagulacji przy użyciu bardziej precyzyjnych narzędzi niż obecnie dostępne rutynowo.

Brakuje danych na temat prawdziwego stanu nadkrzepliwości i mechanizmów zachodzących w czasie ciąży. Większość badań skupiała się na poziomach czynników prokoagulacyjnych i antykoagulacyjnych. Badania tego typu dają jedynie fragmentaryczny obraz równowagi hemostatycznej kobiet w ciąży. Niedawno u kobiet w ciąży zastosowano bardziej kompleksowe badania krzepnięcia, takie jak trombinografia.

Celem koagulacji plazmowej jest wytworzenie dużej ilości trombiny, kluczowego enzymu krzepnięcia, umożliwiającego przekształcenie fibrynogenu w sieć fibrynową. Rutynowe testy krzepnięcia (PT, APTT) wykorzystują ponadfizjologiczne dawki aktywatorów krzepnięcia i wykazują jedynie pierwsze ślady fibryny w osoczu, odpowiadające mniej niż 5% trombiny powstałej in vivo. Dlatego też konwencjonalne testy nie pozwalają na badanie kinetyki pozostałych 95% tromboformacji. C.A.T. Metoda (kalibrowanej automatycznej trombografii) została opracowana przez firmę Hemker i jest dystrybuowana przez firmę Stago®.

Trombinografia umożliwia zatem monitorowanie kinetyki wytwarzania trombiny, integrując działanie czynników prokoagulacyjnych i antykoagulacyjnych, w przeciwieństwie do standardowych testów hemostazy (PT i APTT). W rezultacie pomiar wytwarzania trombiny lepiej odzwierciedla potencjał hemostatyczny pacjentki, szczególnie gdy u pacjentki występują złożone zmiany w cząsteczkach krzepnięcia, jak ma to miejsce w czasie ciąży. Dostępne dane dotyczące trombinografii u kobiet w ciąży są ograniczone i sprzeczne. Niektórzy autorzy uważają, że wytwarzanie trombiny wzrasta już w pierwszym trymestrze ciąży, a następnie utrzymuje się na stałym poziomie przez całą ciążę, podczas gdy inni stwierdzają wzrost w czasie ciąży, przynajmniej podczas pierwszych 2 trymestrów. Niewiele jest badań podłużnych oceniających wytwarzanie trombiny w czasie ciąży i połogu u danej kobiety ciężarnej. Badania te przeprowadza się na małych liczbach.

Do oceny wpływu dodania in vitro różnych dawek LMWH u kobiet w ciąży i po porodzie można zastosować globalny test krzepnięcia, taki jak trombinografia.

Wstępne badania laboratoryjne dotyczące ustalania dawki wykazały, że dodanie in vitro LMWH odpowiadającej 0,3 IU/ml aktywności anty-Xa powoduje obniżenie parametrów trombinografii. Pole pod krzywą (AUC) zostało zmniejszone o 50%. Porównanie profili wytwarzania trombiny z dodatkiem LMWH in vitro i bez niego u kobiet w ciąży i kobiet niebędących w ciąży może pomóc w ocenie działania LMWH. Rzeczywiście, niektórzy autorzy badali wpływ dodatku LMWH in vitro do osocza kobiet w ciąży i nieciężarnych na wytwarzanie trombiny. Dodatek LMWH in vitro zmniejsza wytwarzanie trombiny u kobiet w ciąży i nieciężarnych, ale procent hamowania jest znacznie niższy u kobiet w ciąży, co odzwierciedla „oporność” na działanie LMWH. Niemniej jednak badana populacja była niewielka (n=12) i nie określono aktywności anty-Xa. Co więcej, do badania włączono wyłącznie kobiety w pierwszym trymestrze ciąży, dlatego też niniejsze badanie nie pozwala na ocenę podłużną odporności w czasie ciąży i połogu.

W tym badaniu pilotażowym badacze proponują ocenę wytwarzania trombiny przed i po dodaniu LMWH in vitro u kobiet w ciąży w ujęciu podłużnym, w 3 trymestrach ciąży, po porodzie i po ciąży.

To opisowe badanie mogłoby stanowić niezbędny wstęp do zakrojonego na większą skalę badania klinicznego mającego na celu wykorzystanie trombinografii do optymalizacji leczenia przeciwzakrzepowego u kobiet w ciąży.