THROmbinografi hos gravide kvinder og in vitro-handling af lavmolekylært HEparin (TROPHE)

Graviditet anses for at være en risikofaktor for venøs tromboemboli (VTE), med dyb venetrombose og lungeemboli som hovedårsagerne til morbiditet og mortalitet. undersøgelser rapporterer en 5-dobling af risikoen under graviditet. Post-partum perioden er også i risiko for trombose, med 24,4 hændelser pr. 100.000 fødsler observeret i de første 6 uger efter fødslen, sammenlignet med 2,3 i samme periode et år senere. I perioden 7 til 12 uger efter fødslen er risikoen beskeden, men stadig betydelig. Gravide kvinder har derfor høj risiko for trombose i de første 6 uger efter fødslen. Denne risiko falder, men varer ved i op til 3 måneder. Selvom mange data tyder på, at forekomsten af ​​VTE er ens i de 3 trimestre af graviditeten, viser en nylig undersøgelse faktisk, at risikoen stiger eksponentielt gennem hele graviditeten.

Behandling med lavmolekylært heparin (LMWH) er den foretrukne antikoagulerende behandling til forebyggelse eller helbredelse af VTE under graviditet og gennem de 3 trimestre af graviditeten på grund af dens lette administration og overvågning og den lave forekomst af bivirkninger effekter.

Fysiologiske ændringer under graviditet kan dog ændre de farmakokinetiske egenskaber af LMWH. Det øgede distributionsvolumen og den højere glomerulære filtrationshastighed kan resultere i en reduceret antikoagulerende effekt. Ikke desto mindre er behovet for at justere doser under graviditeten fortsat kontroversielt. Nogle forfattere foreslår blot at øge dosis efter vægt, især ved terapeutiske doser. Andre går videre og anbefaler dosisjustering ikke kun efter vægt, men også ved at overvåge anti-Xa-aktivitet for at holde den inden for definerede grænser. På den anden side har andre forfattere vist, at få kvinder kræver dosisjustering.

Som følge heraf anbefales overvågning af anti-Xa-aktivitet ikke klart, og den sande hæmostatiske profil af kvinder, der gennemgår LMWH-behandling, er stadig åben for tvivl. Det betyder, at den optimale dosis af LMWH hos gravide kvinder, til både forebyggende og helbredende behandling, fortsat er dårligt forstået. Påbegyndelse af behandling med LMWH kræver derfor diskussion af den dosis, der skal administreres, for at undgå over- eller underdosering og de iboende risici. Til profylakse, en enkelt daglig dosis af LMWH (f.eks. enoxaparin 40 mg) indgives almindeligvis gennem hele graviditeten uden at overvåge anti-Xa-aktivitet og uden at tage hensyn til fysiologiske ændringer under graviditeten. For nylig har Bistervels et al. anbefalet brug af lavdosis LMWH til forebyggelse af dyb venetrombose. Ikke desto mindre ser det ud til, at mellemdoser tilpasset vægt kan være berettigede hos kvinder med et body mass index på mindre end 30, for at forhindre lungeemboli eller i post-partum perioden. Antikoagulationsvurdering ved hjælp af mere præcise værktøjer end dem, der i øjeblikket er tilgængelige på rutinebasis, kunne være nyttig i denne sammenhæng.

Der mangler data om den sande tilstand af hyperkoagulabilitet og de involverede mekanismer under graviditet. De fleste undersøgelser har fokuseret på niveauerne af prokoagulerende og antikoagulerende faktorer. Denne type undersøgelse giver kun et fragmentarisk billede af den hæmostatiske balance hos gravide kvinder. For nylig er mere omfattende koagulationstests såsom trombinografi blevet brugt hos gravide kvinder.

Formålet med plasmakoagulation er at generere en stor mængde thrombin, nøglekoagulationsenzymet, hvilket gør det muligt for fibrinogen at blive omdannet til et fibrin-netværk. Rutinemæssig koagulationstest (PT, APTT) anvender suprafysiologiske doser af koagulationsaktivatorer, og rapporterer kun de første spor af fibrin i plasma, svarende til mindre end 5 % af thrombinet dannet in vivo. Konventionelle tests kan derfor ikke studere kinetikken af ​​de resterende 95 % af trombinoformationen. C.A.T. (Calibrated Automated Thrombography) metode er udviklet af Hemker og distribueres af Stago®.

Thrombinografi gør det således muligt for os at overvåge thrombingenereringskinetik, der integrerer virkningen af ​​prokoagulerende og antikoagulerende faktorer, i modsætning til standard hæmostase-tests (PT og APTT). Som et resultat heraf afspejler måling af thrombingenerering bedre et individs hæmostatiske potentiale, især når individet præsenterer komplekse variationer i koagulationsmolekyler, som det er tilfældet under graviditet. Tilgængelige data om trombinografi under graviditet er begrænsede og modstridende. Nogle forfattere mener, at thrombindannelsen stiger allerede i graviditetens første trimester og derefter forbliver stabil gennem hele graviditeten, mens andre finder en stigning under graviditeten, i det mindste under de første 2 trimestere. Der er få longitudinelle undersøgelser, der evaluerer thrombindannelse under graviditet og post-partum hos en given gravid kvinde. Disse undersøgelser udføres på et lille antal.

En global koagulationstest såsom trombinografi kunne bruges til at vurdere virkningen af ​​in vitro-tilsætning af forskellige doser af LMWH hos gravide og postpartum kvinder.

Foreløbige dosisintervalundersøgelser udført i laboratoriet har vist, at in vitro-tilsætning af LMWH svarende til 0,3 IE/mL anti-Xa-aktivitet resulterer i et fald i trombinografiparametre. Arealet under kurven, eller AUC, blev reduceret med 50 %. Sammenligning af thrombingenereringsprofiler med og uden in vitro-tilsætning af LMWH hos gravide kontra ikke-gravide kvinder kan hjælpe med at vurdere virkningen af ​​LMWH. Nogle forfattere har faktisk undersøgt effekten på thrombindannelse af in vitro tilsætning af LMWH til plasmaet hos gravide og ikke-gravide kvinder. In vitro-tilsætning af LMWH reducerer thrombindannelse hos gravide og ikke-gravide kvinder, men procentdelen af ​​hæmning er signifikant lavere hos gravide kvinder, hvilket afspejler en "resistens" mod virkningen af ​​LMWH. Ikke desto mindre var den undersøgte population lille (n=12), og anti-Xa-aktivitet blev ikke bestemt. Hvad mere er, var kun kvinder i deres første trimester af graviditeten inkluderet, så denne undersøgelse tillader ikke longitudinel vurdering af resistens under graviditet og post-partum.

I dette pilotstudie foreslår efterforskerne at evaluere thrombingenerering, før og efter in vitro-tilsætning af LMWH, hos gravide kvinder på langs, i de 3 trimestre af graviditeten, post-partum og post-graviditet.

Denne beskrivende undersøgelse kunne være den uundværlige indledning til et større klinisk studie med henblik på at bruge trombinografi til at optimere antikoagulantbehandling hos gravide kvinder.