임산부의 THROmbinography와 저분자량 HEparin의 체외 작용 (TROPHE)

임신은 정맥 혈전색전증(VTE)의 위험 요인으로 간주되며, 심부정맥 혈전증과 폐색전증은 산모 이병률과 사망의 주요 원인입니다. 연구에 따르면 임신 중 위험이 5배 증가한다고 합니다. 산후 기간에도 혈전증이 발생할 위험이 있습니다. 출산 후 첫 6주 동안 출생 100,000명당 24.4건이 관찰된 데 비해 1년 후 같은 기간에는 2.3건이 발생했습니다. 출산 후 7~12주 동안 위험은 미미하지만 여전히 심각합니다. 따라서 임산부는 산후 첫 6주 동안 혈전증이 발생할 위험이 높습니다. 이 위험은 감소하지만 최대 3개월 동안 지속됩니다. 많은 데이터에서 임신 3기 동안 VTE 발병률이 비슷하다고 제시하고 있지만, 최근 연구에 따르면 실제로 임신 기간 동안 위험이 기하급수적으로 증가하는 것으로 나타났습니다.

저분자량 ​​헤파린(LMWH) 치료는 투여 및 모니터링이 용이하고 부작용 발생률이 낮기 때문에 임신 중 및 임신 3개월 동안 VTE의 예방 또는 치료를 위해 선택되는 항응고제 치료법입니다. 효과.

그러나 임신 중 생리학적 변화는 LMWH의 약동학적 특성을 변화시킬 수 있습니다. 분포용적이 증가하고 사구체 여과율이 높아지면 항응고 효과가 감소할 수 있습니다. 그럼에도 불구하고, 임신 중 용량 조절의 필요성에 대해서는 여전히 논란이 남아 있습니다. 일부 저자는 특히 치료 용량에서 단순히 체중에 따라 용량을 늘릴 것을 제안합니다. 다른 사람들은 더 나아가 체중에 따른 복용량 조정뿐만 아니라 항-Xa 활동을 모니터링하여 정의된 한도 내에서 유지하도록 옹호합니다. 반면에 다른 저자들은 복용량 조정이 필요한 여성은 거의 없다는 것을 보여주었습니다.

결과적으로 항-Xa 활성을 모니터링하는 것은 명확하게 권장되지 않으며 LMWH 치료를 받는 여성의 실제 지혈 프로필은 여전히 ​​의문의 여지가 있습니다. 이는 예방 및 치료 치료 모두를 위한 임산부의 최적 LMWH 용량이 제대로 이해되지 않았음을 의미합니다. 따라서 LMWH 치료를 시작하려면 과다 또는 과소 투여와 내재된 위험을 피하기 위해 투여할 용량에 대한 논의가 필요합니다. 예방을 위해 LMWH(예: enoxaparin 40 mg)은 일반적으로 항-Xa 활성을 모니터링하지 않고 임신 중 생리적 변화를 고려하지 않고 임신 전반에 걸쳐 투여됩니다. 최근 Bistervels et al. 심부 정맥 혈전증 예방을 위해 저용량 LMWH 사용을 권장했습니다. 그럼에도 불구하고 체질량지수가 30 미만인 여성의 경우 폐색전증을 예방하거나 산후 기간에 체중에 맞춰 중간 용량을 투여하는 것이 타당할 수 있는 것으로 보입니다. 현재 일상적으로 사용 가능한 도구보다 더 정확한 도구를 사용하는 항응고 평가가 이러한 맥락에서 유용할 수 있습니다.

과응고성의 실제 상태와 임신 중 관련된 메커니즘에 대한 데이터가 부족합니다. 대부분의 연구는 응고촉진 인자와 항응고 인자의 수준에 중점을 두었습니다. 이러한 유형의 연구는 임산부의 지혈 균형에 대한 단편적인 관점만을 제공합니다. 최근에는 혈전조영술과 같은 보다 포괄적인 응고 검사가 임산부에게 사용되었습니다.

혈장 응고의 목적은 주요 응고 효소인 트롬빈을 대량으로 생성하여 피브리노겐이 피브린 네트워크로 전환될 수 있도록 하는 것입니다. 일상적인 응고 검사(PT, APTT)는 생리학적 이상 용량의 응고 활성화제를 사용하고 혈장 내 최초의 피브린 흔적만을 보고하며, 이는 생체 내에서 형성된 트롬빈의 5% 미만에 해당합니다. 따라서 기존 테스트에서는 혈전 형성의 나머지 95%에 대한 동역학을 연구하는 데 실패했습니다. C.A.T. (Calibrated Automated Thrombography) 방법은 Hemker에서 개발했으며 Stago®에서 배포합니다.

따라서 트롬비노그래피를 사용하면 표준 지혈 검사(PT 및 APTT)와 달리 응고촉진 인자와 항응고 인자의 작용을 통합하여 트롬빈 생성 동역학을 모니터링할 수 있습니다. 결과적으로 트롬빈 생성을 측정하는 것은 피험자의 지혈 가능성을 더 잘 반영하며, 특히 임신 중처럼 피험자가 응고 분자에 복잡한 변화를 보일 때 더욱 그렇습니다. 임신 중 혈소판 검사에 대해 이용 가능한 데이터는 제한적이고 모순적입니다. 일부 저자들은 트롬빈 생성이 임신 초기에 증가한 다음 임신 전반에 걸쳐 안정적으로 유지된다고 생각하는 반면, 다른 저자들은 임신 중 적어도 첫 2개월 동안 증가한다고 생각합니다. 특정 임산부의 임신 중 및 산후 트롬빈 생성을 평가하는 종단적 연구는 거의 없습니다. 이러한 연구는 소수를 대상으로 수행됩니다.

트롬비노그래피와 같은 종합적인 응고 테스트를 사용하여 임신 및 산후 여성에게 다양한 용량의 LMWH를 시험관 내에서 추가하는 것이 미치는 영향을 평가할 수 있습니다.

실험실에서 수행된 예비 용량 범위 연구에서는 0.3 IU/mL 항-Xa 활성에 해당하는 LMWH를 시험관 내에서 첨가하면 혈전증 매개변수가 감소하는 것으로 나타났습니다. 곡선 아래 면적(AUC)은 50% 감소했습니다. 임신한 여성과 임신하지 않은 여성의 시험관 내에서 LMWH를 첨가한 경우와 첨가하지 않은 경우의 트롬빈 생성 프로필을 비교하면 LMWH의 작용을 평가하는 데 도움이 될 수 있습니다. 실제로 일부 저자는 임신한 여성과 임신하지 않은 여성의 혈장에 LMWH를 시험관 내에서 첨가하는 것이 트롬빈 생성에 미치는 영향을 연구했습니다. 시험관 내에서 LMWH를 추가하면 임신한 여성과 임신하지 않은 여성의 트롬빈 생성이 감소하지만, 임신한 여성의 경우 억제 비율이 상당히 낮아서 LMWH 작용에 대한 "저항성"을 반영합니다. 그럼에도 불구하고 연구 대상 인구는 적었고(n=12) 항-Xa 활성은 확인되지 않았습니다. 더욱이, 임신 초기의 여성만 포함되었으므로 이 연구에서는 임신 중과 산후 저항에 대한 종단적 평가를 허용하지 않습니다.

이 예비 연구에서 연구자들은 임신 3기, 산후 및 임신 후 기간 동안 임산부의 시험관 내 LMWH 추가 전후에 트롬빈 생성을 평가할 것을 제안합니다.

이 기술적인 연구는 임산부의 항응고제 치료를 최적화하기 위해 혈전검사를 사용하는 것을 목표로 하는 대규모 임상 연구에 없어서는 안 될 서문이 될 수 있습니다.