TROMbinografi hos gravide kvinner og in vitro-virkning av lavmolekylært HEparin (TROPHE)

Graviditet anses som en risikofaktor for venøs tromboemboli (VTE), med dyp venetrombose og lungeemboli som de viktigste årsakene til morbiditet og mortalitet. studier rapporterer en 5 ganger økning i risiko under graviditet. Post-partum-perioden er også i fare for trombose, med 24,4 hendelser per 100 000 fødsler observert de første 6 ukene etter fødselen, mot 2,3 i samme periode ett år senere. I perioden 7 til 12 uker etter fødsel er risikoen beskjeden, men fortsatt betydelig. Gravide kvinner har derfor høy risiko for trombose de første 6 ukene etter fødselen. Denne risikoen reduseres, men vedvarer i opptil 3 måneder. Selv om mange data tyder på at forekomsten av VTE er lik under de 3 trimesterne av svangerskapet, viser en fersk studie faktisk at risikoen øker eksponentielt gjennom svangerskapet.

Behandling med lavmolekylært heparin (LMWH) er den foretrukne antikoagulerende behandlingen for forebygging eller kurering av VTE under graviditet, og gjennom svangerskapets 3 trimester, på grunn av den enkle administrasjonen og overvåkingen, og den lave forekomsten av bivirkninger effekter.

Imidlertid kan fysiologiske endringer under graviditet endre de farmakokinetiske egenskapene til LMWH. Det økte distribusjonsvolumet og høyere glomerulær filtrasjonshastighet kan resultere i redusert antikoagulerende effekt. Likevel er behovet for å justere doser under graviditet fortsatt kontroversielt. Noen forfattere foreslår ganske enkelt å øke dosen i henhold til vekt, spesielt ved terapeutiske doser. Andre går lenger og anbefaler dosejustering ikke bare etter vekt, men også ved å overvåke anti-Xa-aktivitet for å holde den innenfor definerte grenser. På den annen side har andre forfattere vist at få kvinner trenger dosejustering.

Som et resultat er overvåking av anti-Xa-aktivitet ikke klart anbefalt, og den sanne hemostatiske profilen til kvinner som gjennomgår LMWH-behandling er fortsatt åpen for spørsmål. Dette betyr at den optimale dosen av LMWH hos gravide kvinner, både for forebyggende og kurativ behandling, fortsatt er dårlig forstått. Oppstart av behandling med LMWH krever derfor diskusjon av doseringen som skal administreres, for å unngå over- eller underdosering og den iboende risikoen. For profylakse, en enkelt daglig dose av LMWH (f.eks. enoksaparin 40 mg) administreres vanligvis gjennom hele svangerskapet, uten å overvåke anti-Xa-aktivitet og uten å ta hensyn til fysiologiske endringer under graviditet. Nylig har Bistervels et al. anbefalt bruk av lavdose LMWH for forebygging av dyp venetrombose. Likevel ser det ut til at mellomdoser tilpasset vekt kan være berettiget hos kvinner med en kroppsmasseindeks på mindre enn 30, for å forhindre lungeemboli eller i post-partum perioden. Antikoagulasjonsvurdering ved bruk av mer presise verktøy enn de som i dag er tilgjengelige på rutinebasis kan være nyttig i denne sammenhengen.

Det er mangel på data om den sanne tilstanden av hyperkoagulabilitet og mekanismene involvert under graviditet. De fleste studier har fokusert på nivåene av prokoagulerende og antikoagulerende faktorer. Denne typen studier gir bare et fragmentarisk syn på den hemostatiske balansen til gravide kvinner. Nylig har mer omfattende koagulasjonstester som trombinografi blitt brukt hos gravide kvinner.

Hensikten med plasmakoagulering er å generere en stor mengde trombin, nøkkelkoagulasjonsenzymet, som gjør at fibrinogen kan omdannes til et fibrinnettverk. Rutinemessige koagulasjonstester (PT, APTT) bruker suprafysiologiske doser av koagulasjonsaktivatorer, og rapporterer kun de første sporene av fibrin i plasma, tilsvarende mindre enn 5 % av trombinet dannet in vivo. Konvensjonelle tester klarer derfor ikke å studere kinetikken til de resterende 95 % av trombinoformasjonen. C.A.T. (Calibrated Automated Thrombography) metoden er utviklet av Hemker og distribueres av Stago®.

Trombinografi gjør oss dermed i stand til å overvåke trombingenereringskinetikk, og integrere virkningen av prokoagulerende og antikoagulerende faktorer, i motsetning til standard hemostasetester (PT og APTT). Som et resultat reflekterer måling av trombingenerering bedre et individs hemostatiske potensial, spesielt når individet presenterer komplekse variasjoner i koagulasjonsmolekyler, slik tilfellet er under graviditet. Tilgjengelige data om trombinografi under graviditet er begrensede og motstridende. Noen forfattere mener at trombingenereringen øker så tidlig som i første trimester av svangerskapet og deretter forblir stabil gjennom hele svangerskapet, mens andre finner en økning under svangerskapet, i det minste i løpet av de første 2 trimesterne. Det er få longitudinelle studier som evaluerer trombingenerering under graviditet og post-partum hos en gitt gravid kvinne. Disse studiene er utført på et lite antall.

En global koagulasjonstest som trombinografi kan brukes til å vurdere virkningen av in vitro-tilsetning av ulike doser LMWH hos gravide og postpartum kvinner.

Foreløpige dosevarierende studier utført i laboratoriet har vist at in vitro-tilsetning av LMWH tilsvarende 0,3 IE/mL anti-Xa-aktivitet resulterer i en reduksjon i trombinografiparametere. Arealet under kurven, eller AUC, ble redusert med 50 %. Sammenligning av trombingenerasjonsprofiler med og uten in vitro-tilsetning av LMWH hos gravide kontra ikke-gravide kvinner kan bidra til å vurdere virkningen av LMWH. Noen forfattere har faktisk studert effekten på trombingenerering av in vitro-tilsetning av LMWH til plasmaet til gravide og ikke-gravide kvinner. In vitro-tilsetning av LMWH reduserer trombingenerering hos gravide og ikke-gravide kvinner, men prosentandelen av hemming er betydelig lavere hos gravide kvinner, noe som gjenspeiler en "motstand" mot virkningen av LMWH. Likevel var populasjonen som ble studert liten (n=12), og anti-Xa-aktivitet ble ikke bestemt. Dessuten var det kun kvinner i deres første trimester av svangerskapet som ble inkludert, så denne studien tillater ikke longitudinell vurdering av resistens under graviditet og post-partum.

I denne pilotstudien foreslår forskerne å evaluere trombingenerering, før og etter in vitro-tilsetning av LMWH, hos gravide kvinner på langs, i løpet av de 3 trimesterne av svangerskapet, post-partum og post-graviditet.

Denne beskrivende studien kan være den uunnværlige innledningen til en større klinisk studie som tar sikte på å bruke trombinografi for å optimalisere antikoagulantbehandling hos gravide kvinner.