TROmbinografia em gestante e ação in vitro da HEparina de baixo peso molecular (TROPHE)

A gravidez é considerada fator de risco para tromboembolismo venoso (TEV), sendo a trombose venosa profunda e a embolia pulmonar as principais causas de morbimortalidade materna. estudos relatam um aumento de 5 vezes no risco durante a gravidez. O período pós-parto também apresenta risco de trombose, com 24,4 eventos por 100.000 nascimentos observados nas primeiras 6 semanas após o parto, em comparação com 2,3 no mesmo período um ano depois. Durante o período de 7 a 12 semanas após o parto, o risco é modesto, mas ainda significativo. As mulheres grávidas correm, portanto, um risco elevado de trombose durante as primeiras 6 semanas pós-parto. Esse risco diminui, mas persiste por até 3 meses. Embora muitos dados sugiram que a incidência de TEV é semelhante durante os 3 trimestres da gravidez, um estudo recente mostra que o risco aumenta exponencialmente ao longo da gestação.

O tratamento com heparina de baixo peso molecular (HBPM) é o tratamento anticoagulante de escolha para a prevenção ou cura do TEV durante a gravidez e ao longo dos 3 trimestres de gestação, devido à sua facilidade de administração e monitorização, e à baixa incidência de efeitos adversos efeitos.

No entanto, alterações fisiológicas durante a gravidez podem alterar as propriedades farmacocinéticas da HBPM. O aumento do volume de distribuição e a maior taxa de filtração glomerular podem resultar num efeito anticoagulante reduzido. No entanto, a necessidade de ajuste das doses durante a gravidez permanece controversa. Alguns autores sugerem simplesmente aumentar a dose de acordo com o peso, principalmente em doses terapêuticas. Outros vão mais longe, defendendo o ajuste da dose não só de acordo com o peso, mas também monitorizando a actividade anti-Xa para mantê-la dentro de limites definidos. Por outro lado, outros autores demonstraram que poucas mulheres necessitam de ajuste posológico.

Como resultado, o monitoramento da atividade anti-Xa não é claramente recomendado, e o verdadeiro perfil hemostático das mulheres submetidas ao tratamento com HBPM ainda está em aberto. Isto significa que a dose ideal de HBPM em mulheres grávidas, tanto para tratamento preventivo como curativo, permanece pouco compreendida. O início do tratamento com HBPM requer, portanto, discussão sobre a dosagem a ser administrada, a fim de evitar sobredosagem ou subdosagem e os riscos inerentes. Para profilaxia, uma dose única diária de HBPM (por ex. enoxaparina 40 mg) é comumente administrada durante a gravidez, sem monitorar a atividade anti-Xa e sem levar em consideração as alterações fisiológicas durante a gravidez. Recentemente, Bistervels et al. recomendaram o uso de HBPM em baixas doses para prevenção de trombose venosa profunda. No entanto, parece que doses intermédias adaptadas ao peso podem ser justificadas em mulheres com índice de massa corporal inferior a 30, para prevenção de embolia pulmonar ou no período pós-parto . A avaliação da anticoagulação utilizando ferramentas mais precisas do que as atualmente disponíveis de forma rotineira pode ser útil neste contexto.

Faltam dados sobre o verdadeiro estado de hipercoagulabilidade e os mecanismos envolvidos durante a gravidez. A maioria dos estudos concentrou-se nos níveis de fatores pró-coagulantes e anticoagulantes. Este tipo de estudo dá apenas uma visão fragmentada do equilíbrio hemostático das mulheres grávidas. Mais recentemente, testes de coagulação mais abrangentes, como a trobinografia, têm sido utilizados em mulheres grávidas.

O objetivo da coagulação plasmática é gerar uma grande quantidade de trombina, a principal enzima da coagulação, permitindo que o fibrinogênio seja convertido em uma rede de fibrina. Os testes de coagulação de rotina (TP, APTT) utilizam doses suprafisiológicas de ativadores de coagulação e relatam apenas os primeiros vestígios de fibrina no plasma, correspondendo a menos de 5% da trombina formada in vivo. Os testes convencionais, portanto, não conseguem estudar a cinética dos restantes 95% da trombinoformação. O C.A.T. O método (Trombografia Automatizada Calibrada) foi desenvolvido pela Hemker e é distribuído pela Stago®.

A trombinografia permite-nos assim monitorizar a cinética de geração de trombina, integrando a ação de fatores pró-coagulantes e anticoagulantes, ao contrário dos testes de hemóstase padrão (TP e APTT). Como resultado, a medição da geração de trombina reflete melhor o potencial hemostático de um sujeito, especialmente quando o sujeito apresenta variações complexas nas moléculas de coagulação, como é o caso durante a gravidez. Os dados disponíveis sobre trombinografia na gravidez são limitados e contraditórios. Alguns autores consideram que a geração de trombina aumenta já no primeiro trimestre da gravidez e depois permanece estável durante a gravidez, enquanto outros encontram um aumento durante a gravidez, pelo menos durante os primeiros 2 trimestres. Existem poucos estudos longitudinais avaliando a geração de trombina durante a gravidez e pós-parto em uma determinada mulher grávida. Esses estudos são realizados em pequenos números.

Um teste de coagulação global, como a trombinografia, poderia ser usado para avaliar o impacto da adição in vitro de diferentes doses de HBPM em mulheres grávidas e pós-parto.

Estudos preliminares de variação de dose realizados em laboratório demonstraram que a adição in vitro de HBPM correspondente a 0,3 UI/mL de atividade anti-Xa resulta em diminuição dos parâmetros trombinográficos. A área sob a curva, ou AUC, foi reduzida em 50%. A comparação dos perfis de geração de trombina com e sem adição in vitro de HBPM em mulheres grávidas e não grávidas pode ajudar a avaliar a ação da HBPM. Na verdade, alguns autores estudaram o efeito na geração de trombina da adição in vitro de HBPM ao plasma de mulheres grávidas e não grávidas. A adição in vitro de HBPM reduz a geração de trombina em mulheres grávidas e não grávidas, mas a percentagem de inibição é significativamente menor em mulheres grávidas, reflectindo uma “resistência” à acção da HBPM. No entanto, a população estudada foi pequena (n=12) e a atividade anti-Xa não foi determinada. Além disso, apenas foram incluídas mulheres no primeiro trimestre de gravidez, pelo que este estudo não permite uma avaliação longitudinal da resistência durante a gravidez e pós-parto.

Neste estudo piloto, os investigadores propõem avaliar a geração de trombina, antes e depois da adição in vitro de HBPM, em mulheres grávidas longitudinalmente, durante os 3 trimestres de gravidez, pós-parto e pós-gravidez.

Este estudo descritivo poderia ser o preâmbulo indispensável para um estudo clínico em larga escala que visa utilizar a trobinografia para otimizar a terapia anticoagulante em mulheres grávidas.