孕妇凝血酶谱检查及低分子肝素的体外作用 (TROPHE)
低分子量肝素 (LMWH) 对孕妇的凝血酶体外作用纵向研究
怀孕与影响所有止血阶段的重大变化有关。 某些促凝血因子增加，例如因子 VII、VIII、IX、X、XII、纤维蛋白原和血管性血友病因子。 抗凝分子也会受到妊娠的影响，特别是蛋白C-蛋白S（PC-PS）系统。 总体而言，PC 活性受怀孕影响较小，在妊娠第二个月增加，第三个月减少，但仍保持在正常值范围内。 PS 从妊娠前三个月开始下降，然后随着胎龄逐渐下降。 抗凝血酶在怀孕期间是稳定的。
大多数凝血因子的增加，加上抗凝血分子浓度的降低，产生了一种相对高凝状态，可以保护妇女在分娩过程中免于出血，但使她们容易发生静脉血栓栓塞事件。
与同龄非孕妇相比，怀孕期间发生静脉血栓栓塞（VTE）的风险增加。 产后期也被认为是产后长达 12 周的血栓风险状态。 关于 VTE 发生率与胎龄的关系的数据是相互矛盾的：根据研究，发生率可能稳定或随着妊娠的进展而增加。
低分子量肝素 (LMWH) 是妊娠期 VTE 预防性或治疗性治疗的首选抗凝治疗。
怀孕期间的生理变化可能会改变 LMWH 的药代动力学特性。 分布体积的增加和肾小球滤过率的升高可能导致抗凝作用降低。 另一方面，高凝状态可能会抵消 LMWH 的抗凝作用。 然而，妊娠期间调整剂量的必要性仍然存在争议，并且没有明确建议监测抗 Xa 活性。 对于孕妇的 LMWH 预防性和治疗性治疗的最佳剂量仍知之甚少。 因此，开始使用 LMWH 治疗需要讨论给药剂量。
在这种情况下，使用比目前可用的常规工具更精确的工具来评估抗凝效果可能会很有用。
凝血酶描记术可以评估在凝血激活剂存在的情况下随着时间的推移产生的凝血酶的量。 该工具可用于评估体外添加不同剂量的 LMWH 对孕妇与非孕妇以及产后的影响。
在这项初步研究中，研究人员建议纵向评估孕妇体外添加 LMWH 前后、妊娠 3 个三个月期间、产后和妊娠后的凝血酶生成情况。
研究概览
详细说明
妊娠被认为是静脉血栓栓塞（VTE）的危险因素，深静脉血栓和肺栓塞是孕产妇发病和死亡的主要原因。 研究报告称怀孕期间风险增加 5 倍。 产后期也存在血栓形成的风险，产后前 6 周每 10 万新生儿中有 24.4 例发生血栓，而一年后同期为 2.3 例。 产后 7 至 12 周期间，风险虽然不大，但仍然很大。 因此，孕妇在产后前 6 周内发生血栓的风险很高。 这种风险会降低，但会持续长达 3 个月。 尽管许多数据表明，妊娠 3 个月期间 VTE 的发生率相似，但最近的一项研究实际上表明，整个妊娠期风险呈指数级增加。
低分子肝素 (LMWH) 治疗是妊娠期间和整个妊娠三个月期间预防或治疗 VTE 的首选抗凝治疗，因为它易于给药和监测，且不良反应发生率低。影响。
然而，怀孕期间的生理变化可能会改变 LMWH 的药代动力学特性。 分布体积的增加和肾小球滤过率的升高可能导致抗凝作用降低。 然而，怀孕期间是否需要调整剂量仍存在争议。 一些作者建议简单地根据体重增加剂量，尤其是治疗剂量。 其他人则更进一步，主张不仅根据体重调整剂量，而且还通过监测抗 Xa 活性以将其保持在规定的限度内。 另一方面，其他作者表明很少有女性需要调整剂量。
因此，没有明确建议监测抗 Xa 活性，并且接受 LMWH 治疗的女性的真实止血情况仍然存在疑问。 这意味着孕妇 LMWH 的最佳剂量（无论是预防性治疗还是治疗性治疗）仍知之甚少。 因此，开始使用 LMWH 治疗需要讨论给药剂量，以避免剂量过量或不足以及固有风险。 为了预防，每天服用一剂 LMWH（例如 依诺肝素 40 mg）通常在整个怀孕期间服用，没有监测抗 Xa 活性，也没有考虑怀孕期间的生理变化。最近，Bistervels 等人。建议使用低剂量LMWH预防深静脉血栓形成。 尽管如此，对于体重指数低于 30 的女性来说，适合体重的中间剂量似乎是合理的，以预防肺栓塞或在产后期。 在这种情况下，使用比目前可用的常规工具更精确的工具进行抗凝评估可能会很有用。
缺乏关于妊娠期间高凝状态的真实状态及其机制的数据。 大多数研究都集中在促凝血因子和抗凝血因子的水平。 此类研究仅对孕妇的止血平衡提供了片面的看法。 最近，更全面的凝血测试（例如凝血酶检查）已用于孕妇。
血浆凝固的目的是产生大量的凝血酶（关键的凝血酶），使纤维蛋白原转化为纤维蛋白网络。 常规凝血试验（PT、APTT）使用超生理剂量的凝血激活剂，仅报告血浆中第一道纤维蛋白的痕迹，相当于体内形成的凝血酶的不到 5%。 因此，传统测试无法研究其余 95% 的血栓形成的动力学。 C.A.T. （校准自动血栓造影）方法由 Hemker 开发并由 Stago® 分销。
因此，与标准止血测试（PT 和 APTT）不同，凝血酶描记术使我们能够监测凝血酶生成动力学，整合促凝和抗凝因子的作用。 因此，测量凝血酶的产生可以更好地反映受试者的止血潜力，特别是当受试者表现出凝血分子的复杂变化时，如怀孕期间的情况。 妊娠期凝血酶检查的现有数据有限且相互矛盾。 一些作者认为，凝血酶的生成早在怀孕的前三个月就会增加，然后在整个怀孕期间保持稳定，而其他人则发现在怀孕期间，至少在前两个三个月期间，凝血酶的生成有所增加。 很少有纵向研究评估特定孕妇在怀孕期间和产后的凝血酶生成。 这些研究是在少量的情况下进行的。
凝血酶检查等整体凝血测试可用于评估体外添加不同剂量的 LMWH 对孕妇和产后妇女的影响。
实验室进行的初步剂量范围研究表明，体外添加相当于 0.3 IU/mL 抗 Xa 活性的 LMWH 会导致凝血酶检查参数下降。 曲线下面积 (AUC) 减少了 50%。 比较孕妇和非孕妇体外添加和不添加 LMWH 时的凝血酶生成情况，有助于评估 LMWH 的作用。 事实上，一些作者研究了在体外向孕妇和非孕妇血浆中添加 LMWH 对凝血酶生成的影响。 体外添加 LMWH 可减少孕妇和非孕妇的凝血酶生成，但孕妇的抑制百分比明显较低，反映出对 LMWH 作用的“抵抗”。 然而，研究的人群很小（n = 12），并且未确定抗 Xa 活性。 更重要的是，仅包括怀孕前三个月的女性，因此这项研究不允许对怀孕期间和产后的抵抗力进行纵向评估。
在这项初步研究中，研究人员建议纵向评估孕妇在体外添加 LMWH 之前和之后、怀孕 3 个三个月期间、产后和怀孕后的凝血酶生成情况。
这项描述性研究可能是旨在利用凝血酶检查优化孕妇抗凝治疗的更大规模临床研究不可或缺的序言。
研究类型
注册 (估计的)
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Lise Laclautre
- 电话号码：+33473754963
- 邮箱：promo_interne_drci@chu-clermontferrand.fr
学习地点
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Clermont-Ferrand、法国、63003
- 招聘中
- CHU Estaing
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接触：
- Aurelien LEBRETON, Professor
- 电话号码：+33 4 73 750 200
- 邮箱：alebreton@chu-clermontferrand.fr
-
Clermont-Ferrand、法国、63000
- 尚未招聘
- CHU de Clermont-Ferrand
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接触：
- Lise Laclautre
- 电话号码：+33473754963
- 邮箱：promo_interne_drci@chu-clermontferrand.fr
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首席研究员：
- Aurélien Lebreton
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
接受健康志愿者
取样方法
研究人群
描述
纳入标准：
- 正常妊娠第一期
- 年龄 > 18
排除标准：
- 凝血病（冯·维勒布兰德病，怀孕前已知的凝血因子缺乏症）
- 静脉血栓栓塞历史
- 特发性 VTE 一级家族史
- 已知的血栓形成生物危险因素 凝血抑制剂（抗凝血酶、蛋白 C、蛋白 S）的遗传缺陷 因子 V Leiden 多态性 凝血酶原基因 20210G>A 多态性 抗磷脂抗体
- 目前使用抗凝剂（VKA、肝素等）
- 在妊娠第一个月发现妊娠糖尿病
- 已有 1 型和 2 型糖尿病
- 病理妊娠史 早产 产后出血 先兆子痫
- 肝病
- 肥胖（BMI≥30）
- 感染（HIV、HBV、HCV...）
- 自身免疫性疾病
- 体外受精方案导致的怀孕
- 多胎妊娠
- 受监护、监管或司法保障的患者
- 患者未参加社会保障计划
- 病人被剥夺自由
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
队列和干预
团体/队列 |
干预/治疗 |
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孕妇
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作为本研究的一部分添加的程序是 6 个血液样本，其体积不超过 2021 年 2 月 17 日命令授权的体积，即 27mL。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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内源性凝血酶潜力
大体时间：通过学习完成，平均1年
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凝血酶描记法提供了生成的凝血酶量随时间变化的图形表示（凝血酶图）。
“内源性凝血酶电位（ETP）”对应于曲线下面积，反映了生成的凝血酶总量（以nM.min-1为单位）。LMWH对PTE的抑制表示为抑制比：（基础PTE - PTE与LMWH)/基础 PTE。
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通过学习完成，平均1年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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滞后时间
大体时间：通过学习完成，平均1年
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这是凝血酶生成开始之前的潜伏时间（以分钟为单位）。LMWH 对滞后时间的抑制表示为抑制比：（基础滞后时间 - LMWH 滞后时间）/基础滞后时间。
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通过学习完成，平均1年
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峰值高度
大体时间：通过学习完成，平均1年
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这是最大凝血酶浓度（以 nM 凝血酶为单位）(Cmax)。
LMWH对该浓度的抑制表示为抑制比：(基础峰高-LMWH的峰高)/基础峰高。
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通过学习完成，平均1年
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到达高峰的时间
大体时间：通过学习完成，平均1年
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这是达到最大凝血酶量的时间（以分钟为单位）。
LMWH 对达峰时间的抑制表示为抑制比：（基础达峰时间 - LMWH 达峰时间）/基础达峰时间。
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通过学习完成，平均1年
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开始尾部
大体时间：通过学习完成，平均1年
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这是不再产生凝血酶的时间（以分钟为单位）。
LMWH对起始尾部的抑制表示为抑制比：(基础起始尾部-具有LMWH的起始尾部)/基础起始尾部。
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通过学习完成，平均1年
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“速度指数”
大体时间：通过学习完成，平均1年
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这是凝血酶生成率（以 nM.min 为单位）。
LMWH 对速度指数的抑制表示为抑制比：（基础速度指数 - LMWH 的速度指数）/基础速度指数
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通过学习完成，平均1年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Aurélien LEBRETON、University Hospital, Clermont-Ferrand
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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